Врожденный и инфантильный нефротический синдром: взаимосвязь генотипа и фенотипа

Введение: Врожденный нефротический синдром (ВНС) и инфантильный нефротический синдром (ИНС) — заболевания подоцитов, поражающие щелевую диафрагму. ВНС проявляется в первые 3 месяца жизни, а ИНС — в возрасте от 3 до 12 месяцев; оба заболевания сопровождаются выраженной протеинурией вследствие мутаций в генах NPHS1 и NPHS2. Целью исследования было установить специфические генотип-фенотипические характеристики ВНС и ИНС в популяции Северной Америки.

Методы: В 11 центрах Педиатрического нефрологического исследовательского консорциума (PNRC) ретроспективно изучили медицинскую документацию 36 пациентов, родившихся в 1998–2019 годах, у которых был диагностирован ВНС или ИНС и проведено генетическое исследование. Патогенность выявленных вариантов подтверждали по данным генетической базы.

Результаты: Мутации NPHS1 чаще выявляли у пациентов с ВНС, тогда как варианты в генах WT1 и NPHS2 чаще встречались в группе ИНС. Частые составные гетерозиготные мутации NPHS1, включая сплайсинговую мутацию c.2335-1 G > A, были связаны с более выраженной протеинурией (112,4 ± 135,6 против 53,9 ± 57,3). Кроме того, двухгенное наследование NPHS1/WT1 и NPHS1/NPHS2 с поражением двух или трех аллелей было связано с трансплантацией почки независимо от возраста начала заболевания.

Выводы: Выявление составных гетерозиготных мутаций NPHS1 может служить показателем агрессивного течения ВНС у младенцев. Этот результат может способствовать более раннему началу целенаправленного лечения в рамках прецизионного терапевтического подхода.

Значимость: Варианты в сайтах сплайсинга, особенно мутация c.2335-1 G > A, а также составные гетерозиготные мутации NPHS1 и двухгенное наследование с участием NPHS1/WT1 или NPHS1/NPHS2 и поражением трех аллелей связаны с более тяжелым течением ВНС у младенцев. Выявление у детей из Северной Америки варианта, обусловленного двухгенным наследованием с участием NPHS1, может помочь раньше оценивать тяжесть заболевания почек. Эти данные способны изменить ведение ВНС в педиатрической практике и способствовать разработке биомаркеров ранней диагностики заболевания.