Генно-инженерные внеклеточные везикулы перепрограммируют T-клетки посредством воздействия на сигнальные пути PD-1 и PHB1 при воспалительных заболеваниях кишечника

Современные методы лечения воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) нередко не позволяют достичь полной ремиссии и сопровождаются системной токсичностью вследствие широкого иммунодепрессивного действия. Для преодоления этих ограничений была разработана биоинженерная платформа на основе внеклеточных везикул, модулирующая ключевые сигнальные пути иммунного ответа для эффективного восстановления баланса T-клеток в воспалённых тканях кишечника. Внеклеточные везикулы, полученные из мезенхимальных стволовых клеток Вартонова студня, были модифицированы для экспрессии PD-L1 на поверхности и включения miR-27a-3p внутрь. Поверхностный PD-L1 взаимодействует с контрольной точкой PD-1 на активированных T-клетках, ослабляя передачу сигнала через T-клеточный рецептор посредством дефосфорилирования ZAP70 и AKT, опосредованного SHP2. Одновременно miR-27a-3p подавляет экспрессию пробихитина 1 (PHB1) — регулятора митохондриального энергообеспечения и воспалительной функции Th17-клеток, тем самым снижая поляризацию Th17 и увеличивая число FOXP3⁺ регуляторных T-клеток. Эти везикулы двойного действия преимущественно накапливались в воспалённых тканях кишечника благодаря механизмам, связанным с хемокиновыми рецепторами CCR2/CXCR4 и PD-1. В гуманизированных моделях колита у мышей везикулы уменьшали воспаление слизистой оболочки, подавляли ответы эффекторных T-клеток и сохраняли целостность эпителия. В культурах колоноидов, полученных от пациентов с ВЗК, везикулы с PD-L1/miR-27a-3p сохраняли жизнеспособность эпителия и целостность барьера, не вызывая цитотоксичности или структурных нарушений. Транскриптомный анализ и одноклеточный анализ выявили снижение экспрессии генов, связанных с воспалением и истощением клеток, а также обогащение регуляторных субпопуляций. В целом это исследование представляет бесклеточный иммунотерапевтический подход, перепрограммирующий T-клетки в воспалённых тканях посредством воздействия на сигнальные пути PD-1 и митохондриальные сигнальные механизмы при сохранении целостности эпителия кишечника и открывающий перспективную терапевтическую стратегию для лечения ВЗК и других воспалительных заболеваний, обусловленных T-клетками.