Факторы риска остеонекроза челюсти, связанного с деносумабом: фармаконадзорное исследование на основе базы данных сообщений о нежелательных явлениях FDA США

Цель: Комплексно оценить факторы риска остеонекроза челюсти, связанного с деносумабом, уделив особое внимание дозе, сопутствующей терапии и демографическим характеристикам пациентов, чтобы обосновать клинические решения и оптимизировать лечебную тактику.

Методы: Проведён ретроспективный фармаконадзорный анализ данных из системы FDA США по регистрации нежелательных явлений (FAERS) за период со II квартала 2010 года по III квартал 2024 года. Для оценки связи между применением деносумаба и остеонекрозом челюсти использовали анализ диспропорциональности, логистическую регрессию и анализ времени до развития события. Изучали дозы (60 мг каждые 6 месяцев и 120 мг каждые 4 недели), сопутствующие препараты (например, бисфосфонаты, глюкокортикоиды и химиотерапевтические препараты), а также демографические характеристики пациентов (возраст и пол).

Результаты: В анализ вошли 7689 случаев остеонекроза челюсти, связанных с деносумабом. При дозе 120 мг сигнал остеонекроза челюсти был значительно сильнее, чем при дозе 60 мг: отношение шансов регистрации (ROR) составило 245,47 против 28,59 (p < 0,001). Медиана времени до развития события при дозе 120 мг была на 54 дня меньше (452 против 506 дней; p = 0,011). Сочетание препаратов усиливало сигнал риска: при последовательном применении золедроновой кислоты значение ROR было наибольшим — 726,43 (95% ДИ 642,83–820,90), а медиана времени до события составляла 378 дней против 462 дней при монотерапии. Многофакторный логистический регрессионный анализ подтвердил, что возраст ≥65 лет (скорректированное отношение шансов [aOR] 1,48), высокая доза деносумаба (aOR 7,18) и сопутствующие препараты, включая бисфосфонаты, глюкокортикоиды и химиотерапевтические препараты, являются независимыми факторами риска. У мужчин сигнал был примерно втрое сильнее, чем у женщин (ROR 231,11 против 51,01), тогда как возраст практически не влиял на время до развития события (p = 0,808). Анализ Вейбулла показал тип отказов, обусловленный износом (β > 1), в большинстве подгрупп, что указывает на кумулятивную токсичность. Однако тип случайных отказов (β ≈ 1) наблюдался при дозе 60 мг в сочетании с последовательным применением алендроната, ибандроната или ризедроната, а также при сочетании с метотрексатом.

Выводы: Риск остеонекроза челюсти, связанного с деносумабом, обусловлен несколькими факторами, в том числе применением высоких доз (120 мг каждые 4 недели), отдельными вариантами полипрагмазии, особенно сопутствующим приёмом бисфосфонатов и глюкокортикоидов, и мужским полом. Полученные результаты требуют проспективного подтверждения и изучения лежащих в основе лекарственных взаимодействий механизмов.