Вариант CACNA1A c.5610del в семье трёх поколений: эпилепсия, атаксия и мигрень

Цель: Ген CACNA1A кодирует канал Cav2.1 (P/Q-типа), спектр заболеваний при патогенных вариантах которого включает семейную гемиплегическую мигрень 1-го типа, эпизодическую атаксию 2-го типа, спиноцеребеллярную атаксию 6-го типа, эпилепсию и головокружение. Однако пенетрантность, особенно различия между полами, изучена недостаточно. Мы описываем семью трёх поколений с вариантом CACNA1A c.5610del, подробно характеризуем электро-клинические проявления, оцениваем пенетрантность отдельно для мужчин и женщин и обсуждаем индивидуальный подход к терапии.

Методы: Ретроспективно изучили анамнез, результаты неврологического обследования и ЭЭГ, проводившееся лечение и данные последующего наблюдения. Экзомное секвенирование у 13 членов семьи с анализом трио подтвердили методом Сэнгера; варианты интерпретировали согласно критериям ACMG, используя базы gnomAD и ClinVar. Пенетрантность отдельно для мужчин и женщин представили с точными биномиальными 95% доверительными интервалами.

Результаты: У пробанда, женщины, в 2019 году начались клинические фокальные приступы с сохранённым сознанием. Вальпроат уменьшил их частоту, но не устранил полностью; после назначения окскарбазепина появились пароксизмальные симптомы, напоминающие эпизодическую атаксию 2-го типа, которые отвечали на ацетазоламид. С 2023 года у неё эпизодически возникают диплопия, головокружение, двусторонний шум в ушах и пульсирующая боль в височной области, соответствующие проявлениям, напоминающим семейную гемиплегическую мигрень; обычно они не связаны с эпилептическими приступами. При видео-ЭЭГ-мониторинге выявлены генерализованные двусторонне-синхронные комплексы «спайк–медленная волна» с преобладанием во фронтальных отведениях; после оптимизации терапии отмечено уменьшение межприступной эпилептиформной активности. Генетический анализ выявил гетерозиготный вариант CACNA1A c.5610del (p.His1871IlefsTer30), отсутствующий в популяционных базах данных и классифицированный как патогенный (PVS1 + PM2 + PP3). Анализ сегрегации показал, что у женщин-носительниц отмечались эпилепсия или вестибулярные симптомы, тогда как мужчины-носители на момент последнего наблюдения оставались бессимптомными. Это может указывать на различия пенетрантности по полу в данной семье.

Выводы: Данные этой семьи согласуются с тем, что снижение функции Cav2.1 может проявляться эпилепсией, эпизодической атаксией 2-го типа, признаками семейной гемиплегической мигрени и доброкачественным пароксизмальным позиционным головокружением. На данный момент клинические проявления в этой семье чаще выявлялись у женщин, тогда как мужчины-носители оставались бессимптомными; это наблюдение позволяет выдвинуть гипотезу, но не подтверждает её. Выбор противосудорожной терапии с учётом механизма заболевания и структурированное консультирование семьи могут помочь в ведении пациентов; необходимы исследования более крупных когорт и функциональные исследования.