Применение агонистов рецептора ГПП-1 или тирзепатида до беременности и риск гестационного сахарного диабета: оценка фармакодинамического остаточного эффекта и метаболического рикошета после отмены в международной федеративной когорте

Цель: Оценить связь между применением до зачатия агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1РА) или тирзепатида и риском гестационного сахарного диабета (ГСД).

Методы: В этом ретроспективном когортном исследовании, проведённом с 1 января 2015 года по 30 апреля 2025 года, использовали данные международной сети TriNetX. Женщин в возрасте 18–45 лет без ранее существовавшего сахарного диабета сопоставляли 1:1 по индексу склонности с учётом демографических характеристик, числовых значений индекса массы тела (ИМТ), HbA1c и сопутствующих заболеваний. В основную когорту включали женщин, применявших ГПП-1РА или тирзепатид за 6–18 месяцев до индексного обращения по поводу беременности и прекративших терапию до беременности (более чем за 90 дней до индексной даты). Во вторичном анализе оценивали резкую отмену терапии (назначение препарата не более чем за 90 дней до индексной даты). В сопоставленных когортах рассчитывали отношения рисков (ОР).

Результаты: После сопоставления по ИМТ до беременности применение ГПП-1РА или тирзепатида до зачатия было связано с сопоставимым риском ГСД по сравнению с отсутствием такой терапии (N = 892; 16,3% против 16,8%; ОР 0,967; 95% ДИ 0,719–1,315), несмотря на более выраженный рикошетный рост ИМТ во время беременности (+1,8 против +1,2 кг/м²; избыточная прибавка +0,6 кг/м²). Напротив, резкая отмена терапии была связана с повышением риска ГСД на 53% (N = 578; ОР 1,536; 95% ДИ 1,020–1,955; p = 0,039), вероятно вследствие более быстрого рикошетного увеличения ИМТ (избыточная прибавка +1,3 кг/м²). Анализ чувствительности с сопоставлением по периоду до начала лечения подтвердил сопоставимую частоту ГСД, несмотря на более высокий остаточный средний ИМТ у получавших лечение женщин (37,0 против 35,0 кг/м²; ОР 0,988; 95% ДИ 0,701–1,378).2222

Выводы: Терапия ГПП-1РА или тирзепатидом до зачатия с прекращением лечения до беременности была связана с риском ГСД, сопоставимым с таковым у женщин без воздействия, сопоставимых по ИМТ, несмотря на умеренный рикошетный рост ИМТ. Однако резкая отмена терапии в период, близкий к зачатию, повышала риск ГСД на 53%, что указывает на зависимость возможного остаточного фармакодинамического эффекта от сроков прекращения лечения и скорости рикошетной прибавки массы тела во время беременности, а не от самого факта применения препарата до зачатия. До подтверждения этих результатов в проспективных исследованиях период после отмены терапии и последующую рикошетную прибавку массы тела следует рассматривать как потенциальные мишени стратегий подготовки к беременности, направленных на сохранение возможной остаточной метаболической пользы у женщин, получающих инкретин-направленную терапию.