Тонкая специфичность антител коррелирует с защитой от малярии при вакцинации RTS,S у детей раннего возраста в Африке: посмертный анализ рандомизированного контролируемого исследования фазы IIb

Введение: Вакцина RTS,S/AS01 против малярии недавно была одобрена для применения у детей, однако обеспечивает лишь умеренную и кратковременную защиту. RTS,S нацелен на участок белка circumsporozoite Plasmodium falciparum (Pf), включающий центральный повторяющийся NANP-участок и С-концевой домен. Механизмы иммунитета и корреляты защиты для вакцины RTS,S изучены недостаточно, что тормозит создание высокоэффективных вакцин на основе CSP.

Методы и результаты: Мы изучали эпитопную специфичность и перекрёстную реактивность антител, индуцированных вакциной, к шести пептидам, представляющим эпитопы CSP в N-концевом и центральном NANP-повторяющемся участках. Ответы антител оценивали в доклинических исследованиях вакцины на мышах, в моноклональных антителах к CSP и в большом клиническом исследовании фазы IIb RTS,S у детей 1–4 лет (n = 735). Доклинические исследования на мышах и CSP-специфические моноклональные антитела использовали для первоначального скрининга IgG-ответов к шести полученным пептидам. У мышей, иммунизированных центральным NANP-повторяющимся участком, IgG перекрёстно реагировали с эпитопом в N-концевом участке. Кроме того, показано, что одно CSP-специфическое моноклональное антитело может проявлять перекрёстную реактивность к нескольким эпитопам CSP. При посмертном анализе ответов антител в клиническом исследовании фазы IIb RTS,S выявлено, что у части детей формировались IgG с специфичностью к короткому эпитопу NANP-повторяющегося участка (NANP2; последовательность аминокислот: NANPNANP) и перекрёстной реактивностью к N-концевому эпитопу (J1; последовательность аминокислот: KQPADGNPDPNANPN). Примечательно, что у детей с высокими IgG-ответами к NANP2 и J1 риск клинической малярии был значимо ниже, чем у детей с низкими ответами (IgG к NANP2: aHR 0,838, 95% ДИ 0,716–0,981; p = 0,028; к J1: aHR 0,718, 95% ДИ 0,611–0,844; p < 0,001); эти ответы также были связаны с более высокой Fc-опосредованной функциональной активностью антител. Мы оценивали NANP2 и J1 как иммунологические корреляты защиты в одной когорте фазы IIb; для дальнейшего подтверждения наших результатов потребуются дополнительные исследования в других когортах RTS,S и R21.

Выводы: Полученные данные выявляют перспективные новые корреляты защиты для RTS,S и дают новые представления, которые помогут в разработке противомалярийных вакцин следующего поколения.