Активация PPARγ ослабляет возрастную дисфункцию слёзной железы за счёт уменьшения ферроптоза, опосредованного стрессом эндоплазматического ретикулума

Цель: Потенциальный механизм возрастных изменений слёзной железы остаётся неясным. Целью настоящего исследования было изучить регуляторную роль стресса эндоплазматического ретикулума и ферроптоза в слёзных железах стареющих самцов мышей линии C57BL/6J.

Методы: В исследование включали самцов мышей линии C57BL/6J в возрасте 2 и 12 месяцев. Животным вводили индуктор стресса эндоплазматического ретикулума туникамицин, его ингибитор 4-фенилмасляную кислоту, ингибитор киназы PERK (протеинкиназы эндоплазматического ретикулума, подобной протеинкиназе R) GSK2606414, ингибиторы ферроптоза ферростатин-1 (Fer-1) и мезилат дефероксамина (DFOM), а также агонист PPARγ росиглитазон или антагонист PPARγ GW9662. Оценивали гистологическое строение слёзной железы, интерстициальный фиброз, накопление липидных капель во внеорбитальных тканях и слезопродукцию.

Результаты: В тканях слёзной железы стареющих мышей повышались уровни биомаркеров стресса эндоплазматического ретикулума и активность пути PERK. Одновременно у 12-месячных мышей значительно усиливался ферроптоз в слёзной железе, что характеризовалось повышением перекисного окисления липидов и оксидативного стресса, а также снижением уровня глутатионпероксидазы 4, регулируемого посредством PERK. Кроме того, лечение агонистом PPARγ росиглитазоном восстанавливало слезопродукцию и уменьшало выраженность стресса эндоплазматического ретикулума и ферроптоза, опосредованных PERK, за счёт повышения уровня PPARγ в стареющей слёзной железе и уменьшения накопления липидов вследствие усиления окисления жирных кислот. Это ослабляло нарушения липидного обмена в слёзной железе стареющих мышей. Однако антагонист PPARγ GW9662 устранял эти эффекты.

Выводы: Полученные данные показывают, что росиглитазон уменьшает возрастную дисфункцию слёзной железы у мышей через путь PPARγ. Результаты указывают на новый молекулярный объект воздействия и терапевтический подход к лечению возрастных заболеваний слёзной железы.