Раннее применение препаратов, стимулирующих эритропоэз, у недоношенных детей и новорождённых с низкой массой тела при рождении

Обоснование: У недоношенных детей и новорождённых с низкой массой тела при рождении существует риск анемии по ряду причин, включая низкий уровень эритропоэтина. Поэтому они могут получить пользу от препаратов, стимулирующих эритропоэз (ПСЭ). Однако сохраняются разногласия относительно их эффективности и безопасности — не только в снижении числа гемотрансфузий, но и в улучшении клинических исходов.

Цель: Оценить пользу и вред раннего назначения ПСЭ недоношенным детям и новорождённым с низкой массой тела при рождении.

Методы поиска: Мы искали данные в CENTRAL, MEDLINE, Embase, Scopus, DOAJ и регистрах клинических исследований по 31 марта 2025 года, а также проверяли списки литературы в исследованиях и систематических обзорах на предмет потенциально релевантных работ.

Критерии отбора: Рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), сравнивавшие раннее применение ПСЭ (начатое в первые 8 дней жизни) — эритропоэтина или дарбэпоэтина — с плацебо или отсутствием вмешательства у недоношенных детей (< 37 недель гестации) или новорождённых с массой тела < 2500 г.

Исходы: В число исходов входили смертность во время первоначальной госпитализации (общая смертность), умеренное или тяжёлое нарушение нейроразвития (ННР) в возрасте 18–26 месяцев скорректированного возраста, доля детей, получивших одну или несколько трансфузий эритроцитарной массы, ретинопатия недоношенных (РН), некротизирующий энтероколит (НЭК) и тяжёлое внутрижелудочковое кровоизлияние (ВЖК).

Риск систематической ошибки: Мы оценивали риск систематической ошибки с помощью инструмента Cochrane RoB 1.

Методы синтеза: Анализ данных проводили в соответствии с методами Cochrane Neonatal (метаанализ с фиксированным эффектом, метод обратной дисперсии). Категориальные данные анализировали с использованием отношения рисков (RR), непрерывные — с использованием разности средних (MD); для всех оценок приводили 95% доверительный интервал (ДИ). Уверенность в доказательствах оценивали по GRADE.

Включённые исследования: В обзор включили 37 исследований (n = 6724), из них 5 (n = 3052) — новые. В двух исследованиях (n = 752) изучали дарбэпоэтин, в 35 исследованиях (n = 5972) — эритропоэтин.

Синтез результатов: ПСЭ по сравнению с плацебо или отсутствием вмешательства. Смертность: ПСЭ, вероятно, почти не влияют на смертность во время первоначальной госпитализации (RR 0,93, 95% ДИ 0,80–1,09; I² = 0%; 24 исследования, 5217 участников; доказательства умеренной уверенности). Анализ подгрупп показывает, что раннее применение эритропоэтина, вероятно, также почти не влияет на смертность (RR 0,91, 95% ДИ 0,77–1,09; I² = 0%; 23 исследования, 4505 участников), а раннее применение дарбэпоэтина, вероятно, также почти не влияет на смертность (RR 1,00, 95% ДИ 0,71–1,43; I² = 0%; 2 исследования, 712 участников).

ННР: ПСЭ, возможно, снижают частоту умеренного или тяжёлого ННР в 18–26 месяцев скорректированного возраста (RR 0,81, 95% ДИ 0,68–0,95; I² = 86%; 3 исследования, 1707 участников; доказательства низкой уверенности). Анализ подгрупп показывает, что раннее применение эритропоэтина, возможно, снижает частоту умеренного или тяжёлого ННР в 18–26 месяцев скорректированного возраста (RR 0,79, 95% ДИ 0,66–0,95; I² = 93%; 2 исследования, 1239 участников), тогда как раннее применение дарбэпоэтина, вероятно, почти не влияет на частоту умеренного или тяжёлого ННР в 18–26 месяцев скорректированного возраста (RR 0,87, 95% ДИ 0,59–1,28; I² не применимо; 1 исследование, 468 участников).

Трансфузии: ПСЭ, возможно, снижают долю детей, получивших одну или несколько трансфузий эритроцитарной массы (RR 0,79, 95% ДИ 0,76–0,83; I² = 56%; 21 исследование, 3507 участников; доказательства низкой уверенности). Анализ подгрупп показывает, что эритропоэтин, возможно, снижает долю детей, получивших одну или несколько трансфузий эритроцитарной массы (RR 0,80, 95% ДИ 0,76–0,84; I² = 56%; 20 исследований, 2795 участников); дарбэпоэтин, возможно, также снижает долю детей, получивших одну или несколько трансфузий эритроцитарной массы (RR 0,75, 95% ДИ 0,68–0,84; I² = 0%; 2 исследования, 712 участников).

РН (любая стадия): ПСЭ почти не влияют на частоту РН (RR 0,91, 95% ДИ 0,83–1,00; I² = 0%; 14 исследований, 3844 участника; доказательства высокой уверенности). Анализ подгрупп показывает, что ни эритропоэтин (RR 0,92, 95% ДИ 0,84–1,02; I² = 0%; 13 исследований, 3230 участников), ни дарбэпоэтин (RR 0,83, 95% ДИ 0,58–1,17; I² = 0%; 2 исследования, 614 участников) почти не влияют на частоту РН.

НЭК (любая стадия): ПСЭ, вероятно, снижают частоту НЭК (RR 0,74, 95% ДИ 0,62–0,87; I² = 0%; 20 исследований, 5749 участников; доказательства умеренной уверенности). Анализ подгрупп показывает, что раннее применение эритропоэтина, вероятно, снижает частоту НЭК (RR 0,72, 95% ДИ 0,61–0,85; I² = 0%; 19 исследований, 5041 участник), тогда как раннее применение дарбэпоэтина, вероятно, почти не влияет на частоту НЭК (RR 1,08, 95% ДИ 0,54–2,15; I² = 0%; 2 исследования, 708 участников).

Тяжёлое ВЖК (степень ≥ 3): ПСЭ, вероятно, снижают частоту тяжёлого ВЖК (RR 0,70, 95% ДИ 0,56–0,89; I² = 43%; 9 исследований, 2458 участников; доказательства умеренной уверенности). Анализ подгрупп показывает, что раннее применение эритропоэтина, вероятно, снижает частоту тяжёлого ВЖК (RR 0,72, 95% ДИ 0,57–0,91; I² = 47%; 9 исследований, 2396 участников), тогда как раннее применение дарбэпоэтина, вероятно, почти не влияет на частоту тяжёлого ВЖК (RR 0,40, 95% ДИ 0,11–1,41; I² не применимо; 1 исследование, 62 участника).

Примечательно, что при тесте различий между подгруппами эритропоэтина и дарбэпоэтина не выявлено доказательств различий по показателям смертности, умеренного или тяжёлого ННР, НЭК, тяжёлого ВЖК, РН и доли детей, подвергшихся трансфузии эритроцитарной массы. Уверенность в доказательствах снижали из-за несогласованности результатов, неточности и высокого риска систематической ошибки в включённых исследованиях.

Выводы авторов: Раннее применение ПСЭ, вероятно, почти не влияет на смертность (доказательства умеренной уверенности); возможно, снижает частоту умеренного или тяжёлого ННР в 18–26 месяцев скорректированного возраста (доказательства низкой уверенности); почти не влияет на РН (доказательства высокой уверенности); возможно, снижает долю детей, получивших одну или несколько трансфузий эритроцитарной массы (доказательства низкой уверенности); и, вероятно, снижает частоту НЭК и тяжёлого ВЖК (доказательства умеренной уверенности). С учётом этих преимуществ дальнейшие исследования должны быть сосредоточены на экономической эффективности, справедливости, реализуемости внедрения и приемлемости рутинного применения эритропоэтина или дарбэпоэтина для разных заинтересованных сторон у недоношенных детей и новорождённых с низкой массой тела при рождении.

Финансирование: Финансирование для этого обзора не получено.

Регистрация: Протокол и предыдущие версии доступны по ссылкам 10.1002/14651858.CD004863; 10.1002/14651858.CD004863.pub2; 10.1002/14651858.CD004863.pub3; 10.1002/14651858.CD004863.pub4; 10.1002/14651858.cd004863.pub5; 10.1002/14651858.CD004863.pub6.