Семаглутид вызывает снижение массы тела посредством цАМФ-зависимых механизмов в нейронах заднего мозга, экспрессирующих GLP1R

Агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1R), такие как семаглутид, способствуют снижению массы тела, связываясь с GLP1R в головном мозге — рецепторами, классически описываемыми как рецепторы, сопряжённые с G-белками, — однако внутриклеточные сигнальные механизмы этих эффектов остаются недостаточно изученными. Мы установили, что семаглутид активирует Gs- и Gq-зависимые сигнальные пути в нейронах, экспрессирующих Glp1r, в области постремы (AP) — основном участке действия семаглутида в головном мозге, — и по-разному регулирует активацию нейронов в различных нейрональных кластерах. Семаглутид также вызывает дозозависимое повышение концентрации важного вторичного посредника — циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) — в нейронах AP посредством Gs-зависимого пути. Ингибирование фосфодиэстеразы 4 (PDE4), фермента, разрушающего цАМФ, усиливает и продлевает эти реакции. Нарушение Gs- или цАМФ-зависимой передачи сигналов в нейронах AP полностью устраняет вызванное семаглутидом снижение массы тела и последующую активацию структур головного мозга. Систематическая характеристика сигнальных механизмов семаглутида в заднем мозге раскрывает внутриклеточную организацию процессов, посредством которых семаглутид задействует цАМФ и кальций для регуляции массы тела, и указывает возможные направления совершенствования лекарственной терапии ожирения.