Распространенность генов семейной меланомы и риск рака у геномно выявленных лиц

Важность: Распространенность патогенных вариантов зародышевой линии в генах семейной меланомы изучали главным образом у лиц с личным или семейным анамнезом рака, что может вносить смещение отбора.

Цель: Оценить распространенность патогенных вариантов в клинически значимых генах семейной меланомы и связанные с ними риски рака.

Дизайн, условия и участники: Проведен genome-first анализ двух популяционных когорт, геномно выявленных в UK Biobank (UKBB) и базе Geisinger MyCode (GMC) в США; обе когорты были связаны с институциональными (GMC) или национальными (UKBB) регистрами рака за период с 1970 по 2024 год. Анализ данных выполняли с января 2025 по январь 2026 года.

Воздействие: Статус патогенного варианта зародышевой линии в генах семейной меланомы.

Основные исходы и методы оценки: Распространенность патогенных вариантов в 8 основных генах семейной меланомы: ACD, BAP1, CDKN2A, CDK4, MITF E318K, POT1, TERF2IP и промотор TERT; а также связанные с ними риски рака у геномно выявленных лиц в Великобритании и США. Отношения шансов рака и анализ времени до развития рака корректировали по полу, году рождения, индексу массы тела и статусу курения.

Результаты: В анализ включили 696 665 геномно выявленных лиц: 227 286 из GMC (средний возраст 57,7 ± 19,6 года) и 469 379 из UKBB (средний возраст 70,0 ± 8,0 года). В когортах преобладали женщины (GMC — 60,6%; UKBB — 54,2%) и лица европейского генетического происхождения (GMC — 93,6%; UKBB — 94,2%). Совокупная распространенность патогенных вариантов по всем оцененным генам — ACD, BAP1, CDKN2A, CDK4, MITF E318K, POT1, TERF2IP и промотору TERT — составила от 0,5% в GMC до 0,9% в UKBB в обеих когортах. Среди лиц с множественной кожной меланомой или с первой кожной меланомой, диагностированной до 40 лет, распространенность патогенных вариантов превышала порог 2,5%, который обычно используют для рекомендации зародышевого тестирования генов восприимчивости к раку с высокой и умеренной пенетрантностью. В анализах случай—контроль воспроизвели установленные ассоциации для CDKN2A (головной мозг, кожная меланома, органы головы и шеи, поджелудочная железа), MITF E318K (кожная меланома, почка) и POT1 (кожная меланома, гематологические злокачественные новообразования, щитовидная железа). Дополнительные ассоциации, новые либо неоднократно не подтверждавшиеся в литературе, выявили для BAP1 (простата), CDKN2A (желчные пути, молочная железа, не-меланомный рак кожи, тонкая кишка), MITF E318K (шейка матки, полость носа и среднее ухо, не-меланомный рак кожи) и POT1 (множественная миелома). В обеих когортах у носителей патогенных вариантов CDKN2A или MITF E318K кожная меланома развивалась в более молодом возрасте, чем у неносителей, тогда как возрастные закономерности для внутренних злокачественных новообразований были менее последовательными.

Выводы и значимость: В этом когортном исследовании оценены распространенность патогенных вариантов в генах семейной меланомы и связанные с ними риски рака; эти данные могут повлиять на рекомендации по зародышевому тестированию и консультированию по риску рака. Результаты также указывают, что спектр онкологического риска для нескольких генов может быть шире, чем считалось ранее.