Хроматиновый ландшафт и эпигенетическая гетерогенность острого миелоидного лейкоза

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) — агрессивное злокачественное заболевание крови, характеризующееся нерегулируемой пролиферацией незрелых миелобластов. Показано, что мутации генов существенно влияют на патогенез, межопухолевую гетерогенность и клинические исходы при ОМЛ; однако роль эпигенетических изменений в этих процессах изучена значительно меньше. В настоящем исследовании с помощью ATAC-seq (анализа доступности хроматина с использованием транспозазы и последующего секвенирования) обследована когорта из 1563 пациентов с недавно диагностированным ОМЛ (когорта «eCHROMA»). Показано, что ОМЛ можно разделить на 16 подгрупп на основании профилей доступности хроматина. Мультиомный анализ мутаций генов, транскриптома, метилирования ДНК и гистоновых меток продемонстрировал, что эти подгруппы различаются по мутациям-драйверам, состояниям дифференцировки, экспрессии генов, профилям метилирования ДНК и суперэнхансеров, а также связаны с различными клиническими исходами. Полученные результаты подтверждены в независимых когортах. Одноклеточное ATAC-секвенирование показало, что все лейкозные клетки внутри каждой подгруппы имеют общий профиль доступности хроматина, что указывает на определяющую роль специфичных для подгрупп эпигеномных отпечатков в классификации на основе ATAC. Механистический анализ выявил различные регуляторные сети генов, обусловленные активностью ключевых факторов транскрипции, участвующих в гемопоэзе; важную роль в этих сетях играют специфичные для подгрупп суперэнхансеры. Дополнительный одноклеточный мультиомный анализ выявил нарушенные траектории дифференцировки, сопряжённые с изменениями доступности хроматина и экспрессии генов. Примечательно, что подгруппы, определённые по данным ATAC, обладают независимым прогностическим значением по сравнению с геномной классификацией и связаны с определённой чувствительностью к лекарственным препаратам. Таким образом, профилирование доступности хроматина методом ATAC в сочетании с мультиомными данными позволяет глубже понять патогенез ОМЛ, выходя за рамки геномных характеристик, и представляет собой ценный ресурс для исследований ОМЛ.1–8