Полногеномный анализ ассоциаций СРК при разных определениях заболевания у 2,8 млн человек выявляет кардиометаболические механизмы и механизмы, связанные с триглицеридами

Введение: Синдром раздражённого кишечника (СРК) — сложное расстройство взаимодействия кишечника и мозга, характеризующееся гетерогенностью симптомов, отсутствием доступных биомаркеров и недостаточным пониманием патогенеза.

Цель: Выявить генетические факторы риска и потенциально применимые механизмы для последующего внедрения результатов в клиническую практику при СРК.

Методы: Проведён метаанализ полногеномных исследований ассоциаций (GWAS) СРК, включавший 2 775 539 человек из 22 биобанков. Генетические особенности СРК изучали в популяциях различного этнического происхождения, при разных определениях заболевания и с учётом подтипов, связанных с симптомами. Оценивали наследуемость и генетические корреляции с другими признаками; для проверки причинно-следственных связей использовали менделевскую рандомизацию. Данные GWAS подвергали функциональной аннотации и точному картированию, чтобы определить приоритетные ткани, типы клеток, биологические пути, гены-кандидаты, конкретные механизмы и мишени для лекарственной терапии.

Результаты: Значимая наследуемость выявлена только у лиц европейского происхождения; генетическая архитектура практически не различалась при разных определениях СРК. Обнаружены генетические корреляции с желудочно-кишечными, психиатрическими и кардиометаболическими признаками, включая причинно-следственные связи с уровнем триглицеридов. Функциональная аннотация локусов риска СРК выявила типы клеток и биологические пути, относящиеся к головному мозгу, энтеральным нейроглиальным структурам и кардиометаболическим процессам, а также потенциально применимые мишени, такие как GCKR — регулятор метаболизма триглицеридов. Анализ потенциальной лекарственной коррекции выявил общие кардиометаболические механизмы, включая модуляцию уровня триглицеридов. Были рассчитаны полигенные баллы риска СРК; в независимом исследовании «случай — контроль» они значимо ассоциировались с наличием заболевания, что подтверждает необходимость дальнейшей оценки в популяционных и клинически сформированных когортах.

Выводы: Это наиболее полная на сегодняшний день оценка генетики СРК, демонстрирующая воспроизводимое полигенное наследование. Риск СРК связан с общими нейрогастроинтестинальными и новыми кардиометаболическими механизмами; выявлены конкретные биологические пути и потенциально применимые мишени, а также обозначены возможности трансляции результатов, полученных с помощью интегрированного вычислительного анализа.