Транскриптом дыхательных путей при тяжёлой астме с высоким и низким уровнем биомаркеров воспаления 2-го типа

Тяжёлая астма — гетерогенное заболевание. Механизмы, лежащие в основе патологии дыхательных путей при подавленной активности цитокинов 2-го типа (T2), остаются недостаточно изученными. Целью исследования было охарактеризовать молекулярные пути в дыхательных путях при тяжёлой астме с высоким и низким уровнем биомаркеров T2. Были проанализированы клинические и транскриптомные данные, полученные из биоптатов и щёточных соскобов бронхов участников многоцентровой британской когорты программы стратификации рефрактерной астмы: 18 пациентов с устойчивой к кортикостероидам тяжёлой астмой и высоким уровнем биомаркеров T2 (T2-high), 23 — с промежуточным уровнем (T2-intermediate), 11 — с низким уровнем (T2-low), а также 20 здоровых лиц до и после лечения высокими дозами ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС). Многие гены, экспрессия которых при астме отличалась от таковой у здоровых лиц, демонстрировали аналогичные изменения у здоровых участников, получавших ИГКС. Тяжёлая астма в целом, независимо от искажающего влияния ИГКС, характеризовалась повышенной экспрессией муцинов, CEACAM5, характерных для воспаления T2 генов (POSTN, CLCA1, CCL26), генов тучных клеток эпителия и CPA4. При тяжёлой астме T2-high повышалась экспрессия генов, зависящих от T2-воспаления, генов эпителиального барьера и кератинов, активировались адаптивные иммунные реакции и нарушалась функция ресничек. При астме T2-low повышалась экспрессия генов, связанных с ответами Th1 и IL-17 (IDO1, CXCL10, GBP1, LAG3), сигнальным путём интерферона-γ, нейроиммунными путями и гладкой мускулатурой дыхательных путей; отмечалось также обогащение нейтрофилами. При астме T2-intermediate выявлялся смешанный молекулярный профиль с признаками эндотипов T2-high и T2-low и избирательной экспрессией генов защиты от патогенов и противовирусного ответа. Результаты были подтверждены с использованием бронхоскопических данных консорциума U-BIOPRED. Исследование определяет молекулярные эндотипы дыхательных путей, связанные с высоким и низким уровнем биомаркеров T2 при тяжёлой астме, независимо от влияния кортикостероидов. Эти данные расширяют представления о ведении тяжёлой астмы и разработке таргетной терапии биологическими препаратами.