Индивидуализированные антисмысловые олигонуклеотиды при эпилептической энцефалопатии, связанной с SCN2A

Варианты SCN2A относятся к наиболее распространённым генетическим причинам расстройств нейроразвития и эпилептических энцефалопатий, которые могут проявляться неконтролируемыми приступами с рождения и составляют 1–2% всех эпилептических энцефалопатий. Значительная доля патогенных вариантов обусловлена усилением или смешанным изменением функции и связана с повышенной вероятностью открытия канала либо увеличенным потоком ионов натрия. Были проведены два параллельных клинических исследования формата n = 1 у двух пациентов — мальчиков 9 и 14 лет — с эпилептической энцефалопатией, связанной с SCN2A. Индивидуализированные аллель-селективные антисмысловые олигонуклеотиды разрабатывали для воздействия на гетерозиготные интронные однонуклеотидные полиморфизмы с целью снизить экспрессию мутантного транскрипта SCN2A, сохранив экспрессию копии дикого типа. Первичными конечными точками были количественные изменения по сравнению с исходным уровнем частоты приступов и показателей нейроразвития, включая моторные баллы. Показатели эффективности также индивидуализировали с учётом фенотипа каждого пациента, включая рефрактерные приступы, задержку развития, расстройство аутистического спектра, хореоатетоз и нарушения функции желудочно-кишечного тракта. У пациентов снизилась частота приступов — на 26% и 90% соответственно, уменьшилась потребность в сопутствующей медикаментозной терапии и улучшились навыки нейроразвития. Оба антисмысловых олигонуклеотида хорошо переносились; серьёзных нежелательных явлений, связанных с их применением, не наблюдалось. Для подтверждения потенциального болезнь-модифицирующего эффекта этих олигонуклеотидов необходимо продолжительное наблюдение. Фазирование гаплотипов в отдельной когорте младенцев с расстройством, связанным с SCN2A (SCN2A-RD), у которых диагноз был установлен методом ускоренного полногеномного секвенирования, выявило совместимые однонуклеотидные полиморфизмы у 16% пациентов. Эти данные создают путь от исследований формата n = 1 к исследованиям с большим числом пациентов с SCN2A-RD и другими моногенными заболеваниями. Регистрация в ClinicalTrials.gov: NCT06314490.