ЭЭГ с паттерном вспышка–подавление при ранних младенческих энцефалопатиях развития и эпилептических энцефалопатиях: фенотип, генотип и исход

Введение: Энцефалопатии развития и эпилептические энцефалопатии (EIDEE) с ранним паттерном вспышка–подавление на ЭЭГ (EIDEE-BS) относятся к наиболее тяжёлым неонатальным эпилептическим синдромам; обычно они манифестируют в первые месяцы жизни рефрактерными приступами и глубоким нарушением нейроразвития. Хотя варианты в генах KCNQ2, STXBP1 и SCN2A признаны основными причинами, полный генетический спектр остаётся неясным. Целью было определить электро-клинические особенности, генетические причины и отдалённые исходы в большой когорте пациентов с EIDEE-BS без патологических изменений при МРТ.

Методы: Ретроспективно проанализировали 110 пациентов с ЭЭГ-паттерном вспышка–подавление, включённых из базы данных 1540 человек с подозрением на генетические эпилепсии (2008–2023). Систематически собирали клинические, ЭЭГ- и генетические данные. Пациентов стратифицировали на 4 группы: с вариантами в KCNQ2, STXBP1, «другие патогенные варианты» и «без генетического диагноза». ЭЭГ-записи независимо пересматривали, исходы оценивали при длительном наблюдении.

Результаты: Патогенные или вероятно патогенные варианты выявили у 62,7% пациентов; они затрагивали 23 гена, включая 2 варианта числа копий. На KCNQ2 (n = 24) и STXBP1 (n = 16) приходилась треть диагнозов, тогда как SCN2A (n = 3) и KCNT1 (n = 2) встречались реже. У пациентов с KCNQ2 и STXBP1 приступы и появление паттерна вспышка–подавление возникали раньше, чем у пациентов с SCN2A: в среднем через 2 дня против 6 недель для приступов и через 3 дня против 2 месяцев для ЭЭГ-паттерна соответственно. Типичный паттерн вспышка–подавление (вспышки длиннее периодов подавления) тесно коррелировал с вариантами в KCNQ2 и STXBP1. Выявлены новые ассоциации с DPM1, GRIN2A, KCNT2, PIGO, PURA, WWOX, KMT2E, SNAP25, SYT1 и кандидатными генами (PURA, SYT1 и WWOX). Большинство вариантов были de novo гетерозиготными; однако наблюдались также аутосомно-рецессивный и Х-сцепленный типы наследования. Летальность была высокой (25%), главным образом вследствие эпилептического статуса и осложнений тяжёлой инвалидизации. У большинства пациентов (72,5%) на фоне наблюдения в среднем 6,5 года сохранялись приступы, а также глубокая интеллектуальная недостаточность независимо от генотипа.

Обсуждение: Эта крупная серия показывает выраженную моногенную природу EIDEE-BS. Наиболее часто поражались гены KCNQ2, STXBP1 и SCN2A. Ранние ЭЭГ-признаки, особенно сроки появления и морфология паттерна вспышка–подавление, помогают предположить лежащий в основе генотип и направить персонализированную терапию, включая раннее применение блокаторов натриевых каналов у отобранных пациентов. Эти данные поддерживают недавнюю переклассификацию ILAE и подчёркивают необходимость комплексного геномного тестирования для более точной диагностики и консультирования.