Дефицит DNAJC17: новая врождённая ошибка иммунитета с TNF-зависимым аутовоспалением

Введение: Врождённые ошибки иммунитета (ВОшИ) включают широкий спектр моногенных заболеваний с различными клиническими проявлениями, в том числе рецидивирующими инфекциями, аутоиммунными заболеваниями и системным воспалением. Ранее мутации с потерей функции гена DNAJC17 связывали с дистрофией сетчатки и гипогаммаглобулинемией, однако полный иммунологический фенотип и лежащие в основе механизмы аутовоспаления оставались недостаточно изученными.

Методы: Проведено комплексное клиническое, молекулярное и иммунологическое обследование трёх пациентов из двух неродственных семей, заключивших кровнородственные браки. Обследование включало полногеномное секвенирование с систематическим исключением альтернативных генетических причин, количественный анализ экспрессии мРНК DNAJC17 и определение внутриклеточного уровня белка DNAJC17. Кроме того, выполнены углублённое иммунофенотипирование субпопуляций клеток адаптивного и врождённого иммунитета, анализ профиля цитокинов и экспрессии генов, стимулированных интерфероном, а также динамическая оценка ответа на терапевтические вмешательства.

Результаты: У всех трёх пациентов отмечались ранний пигментный ретинит, рецидивирующая лихорадка, лимфаденит и гипогаммаглобулинемия. Секвенирование по Сэнгеру подтвердило гомозиготный вариант DNAJC17 (c.681G>A; p.Ala227=), приводящий к пропуску экзона 9. Комплексный анализ генома исключил патогенные варианты в других генах, связанных с иммунными нарушениями. Количественная ОТ-ПЦР выявила снижение уровня мРНК DNAJC17, а проточная цитометрия — уменьшение внутриклеточного уровня белка, что соответствует гипоморфному эффекту потери функции. При иммунологическом обследовании выявлены специфические нарушения субпопуляций T-, B- и NK-клеток, а также изменения популяций моноцитов и дендритных клеток, свидетельствующие о нарушении регуляции врождённого и адаптивного иммунитета. Анализ воспалительных маркеров выявил повышение активности цитокинов, включая TNF-α и IL-6, наряду с умеренной индукцией генов, стимулированных интерфероном. Стандартная иммуномодулирующая терапия не обеспечила стойкой ремиссии. Напротив, лечение ингибитором TNF привело к выраженному клиническому улучшению и нормализации маркеров воспаления; эффект сохранялся более трёх лет без значимых нежелательных явлений.

Выводы: Дефицит DNAJC17 представляет собой новую моногенную врождённую ошибку иммунитета, характеризующуюся ретинопатией, комбинированным иммунодефицитом и TNF-зависимым аутовоспалением, отвечающим на таргетную блокаду TNF. Выявленные иммунные нарушения подчёркивают важную роль DNAJC17 в поддержании иммунного гомеостаза и функции митохондрий. Полученные данные раскрывают механизмы патогенеза заболевания и обосновывают применение прецизионной терапии при этом недавно описанном синдроме.