Характеристика вакцинной РНКемии, реверсий аттенуации и безопасности: объединённые результаты программы клинической разработки четырёхвалентной вакцины против денге TAK-003

Живые аттенуированные вакцины могут в течение ограниченного времени реплицироваться после вакцинации и вызывать симптомы, напоминающие естественную инфекцию. Четырёхвалентная вакцина против денге TAK-003 прошла обширную доклиническую оценку на предмет наличия РНК вакцины в крови, виремии, генетической стабильности и трансмиссивности. В настоящем анализе на протяжении всей программы клинической разработки изучали наличие РНК вакцины в крови, реверсии в локусах аттенуации и их связь с нежелательными явлениями (НЯ), напоминающими вирусный синдром. Образцы сыворотки с выявленной РНК TAK-003 оценивали на наличие репликации вируса и секвенировали для выявления реверсий. Данные по безопасности (НЯ, о которых активно спрашивали, в течение 7 или 14 дней; спонтанно сообщённые НЯ в течение 28 дней) анализировали в объединённой выборке исследований фазы 1/2. У участников, у которых в течение 30 дней после вакцинации в pivotal-исследовании фазы 3 DEN-301 и исследовании фазы 2 DEN-313 развилось лихорадочное состояние, определяли наличие РНКемии и оценивали НЯ. В объединённом анализе РНКемия, обусловленная TAK-003, выявлена у 441 из 805 (54,8%) вакцинированных (серонегативные — 67,0%; серопозитивные — 33,0%), а также у 39 участников с лихорадочным состоянием в исследованиях DEN-301 и DEN-313 (из 1022 случаев лихорадочного состояния, при которых проводилось исследование). Пик РНКемии приходился на вторую неделю после вакцинации; в большинстве случаев она возникала после первой дозы. Были выявлены все четыре компонента вируса денге, однако чаще всего РНКемия была обусловлена DENV-2. Обнаружено 69 реверсий в одном локусе; НЯ у участников с реверсиями в целом были нетяжёлыми и не указывали на усиление выраженности симптомов. Наиболее часто регистрировали боль в месте инъекции (без РНКемии — 42,0%; при РНКемии — 46,8%) и головную боль (36,6 и 37,6% соответственно). Частота боли, эритемы, сыпи, артралгии и утомляемости была выше у участников с РНКемией. Частота спонтанно сообщённых НЯ также была выше при наличии РНКемии (62,4%), чем при её отсутствии (52,0%). В анализе исследований DEN-301 и DEN-313 у участников с лихорадочным состоянием наблюдалась сходная картина симптомов независимо от наличия РНКемии. РНКемия была связана с преходящими симптомами лёгкой или умеренной степени, напоминающими естественную инфекцию; однако такие симптомы наблюдались и при отсутствии РНКемии.