Связывание рецептора смерти 3 (DR3) с внутриклеточными TRADD и TRAF2 не зависит от его естественного лиганда TL1A

Цитокин семейства ФНО TL1A — ключевой регулятор иммунных реакций, действующий через рецептор смерти 3 (DR3); он стал мишенью для терапии воспалительных заболеваний. Согласно существующим моделям, связывание TL1A запускает присоединение адаптерных белков к DR3 и последующую передачу сигнала. Мы исследовали ранние события передачи сигнала через DR3 и обнаружили, что адаптерные белки TRADD и TRAF2 взаимодействуют с DR3 независимо от стимуляции TL1A — как в клетках TF‑1, так и в первичных CD4+ Т-клетках человека. Напротив, для активации сигнального пути NF-κB, включая деградацию IκBα и последующие события убиквитинирования, необходима стимуляция TL1A. Эти результаты показывают, что до связывания с лигандом DR3 может существовать в составе предварительно собранного комплекса с адаптерными белками, и позволяют пересмотреть модель передачи сигнала: TL1A, вероятно, не запускает присоединение адаптеров, а обеспечивает способность комплекса передавать сигнал. Мы предлагаем учитывающую структурные особенности гипотетическую модель, согласно которой связывание лиганда способствует более сложной организации уже связанных компонентов сигнального пути и тем самым обеспечивает передачу сигнала. В совокупности результаты уточняют современные представления о передаче сигнала через TL1A/DR3, показывая, что сборка адаптерного комплекса не зависит от активации сигнала лигандом.