Инвертированные соотношения инсулина и С-пептида в отделении реанимации и интенсивной терапии новорождённых: есть ли здесь что-то, чего мы не знаем?

Введение: Инсулин (I) и С-пептид (C) секретируются в эквимолярных количествах, однако инсулин выводится быстрее. Поэтому типичные соотношения инсулина и С-пептида (I/C) составляют <0,05–0,2 (1/20–1/5). За исключением относительно редких случаев, значения I/C >1,0 расценивают как признак введения экзогенного инсулина или скрытого введения инсулина. Однако недавно опубликованные данные о недоношенных новорождённых, которым не вводили инсулин и у которых не было семейного анамнеза сахарного диабета, показали значительно более высокие значения этого соотношения. Как могут возникать такие «инвертированные» соотношения без скрытого отравления инсулином?

Гипотеза: Объясняют ли антитела, связывающие инсулин, частоту и величину «инвертированных» соотношений I/C в этой когорте новорождённых отделения реанимации и интенсивной терапии?

Методы: Вторичный анализ, объединивший три независимых направления доказательств, с механистическим моделированием. Были интегрированы три изолированных направления неонатальных исследований: (1) парные измерения инсулина и С-пептида в двух когортах новорождённых отделения реанимации и интенсивной терапии (227 и 75 парных образцов) у детей, не получавших инсулин и не имевших ближайших родственников с сахарным диабетом или применением инсулина; эти данные позволили оценить частоту неожиданных значений I/C >0,1–0,2; (2) анализ прямых измерений аффинности, вытеснения и ёмкости связывающих сайтов в пяти независимых исследованиях, позволивший определить диапазоны аффинности и концентрации у новорождённых; (3) анализ кинетики обратимых реакций связывания инсулина. Результаты пунктов 2 и 3 объединили с клинически валидированной метаболической моделью новорождённых, чтобы оценить, могут ли они объяснить значения I/C >1,0, наблюдавшиеся в пункте 1.

Результаты: В первой части исследования более чем у 80% новорождённых отделения реанимации и интенсивной терапии значение I/C превышало 0,1, а у 40% — 1,0, что согласуется с наличием циркулирующего связанного инсулина, выявляемого некоторыми иммунологическими методами анализа. Во второй части независимые измерения аффинности, исследования вытеснения, прямые измерения концентрации и реконструкция по данным I/C сошлись в пользу преобладающего режима связывания с высокой аффинностью и концентрациями порядка низких наномолей. В третьей части модельный анализ реакций связывания антител с инсулином воспроизвёл наблюдавшиеся значения I/C и высокие кажущиеся концентрации инсулина без необходимости прибегать к крайним допущениям.

Выводы: Высокие значения I/C нередки у новорождённых в отделении реанимации и интенсивной терапии и могут объясняться активностью антител с высокой аффинностью к инсулину, а не введением инсулина. Несколько независимых количественных анализов указывают на общий режим связывания с высокой аффинностью и концентрациями порядка низких наномолей, воспроизводящий наблюдаемые значения I/C. Тяжёлое состояние, включая сепсис, значительно повышает уровни и вероятность неожиданных высоких значений I/C.