Отдалённые системные исходы постменопаузальной заместительной гормональной терапии в зависимости от возраста наступления менопаузы: когортное исследование в условиях реальной клинической практики

Вопрос исследования: Обеспечивает ли заместительная гормональная терапия (ЗГТ), начатая в течение 1 года после диагностики менопаузы, различные отдалённые эффекты для здоровья в зависимости от возраста наступления менопаузы?

Краткий ответ: Отдалённые клинические исходы на фоне постменопаузальной ЗГТ зависели от возраста: сердечно-сосудистые и скелетные ассоциации в целом были сходными в разных возрастных группах, тогда как метаболические и онкологические ассоциации в зависимости от возраста наступления менопаузы варьировали сильнее.

Что уже известно: Согласно «гипотезе временного окна», ЗГТ, начатая вскоре после менопаузы, может быть связана с более благоприятными кардиометаболическими исходами, чем терапия, начатая позднее, однако данные по отдельным категориям возраста наступления менопаузы остаются ограниченными.

Дизайн, объём и продолжительность исследования: В этом ретроспективном когортном исследовании новых пользователей использовали обезличенные данные исследовательской сети TriNetX, которая предоставила доступ к электронным медицинским картам примерно 111 млн пациентов во всём мире. Для формирования относительно здоровой исходной когорты включали женщин в возрасте 30–90 лет без тяжёлых системных заболеваний в анамнезе и с документально подтверждённым диагнозом менопаузы. Чтобы обеспечить достаточный период для развития тяжёлых клинических исходов, требовалось, чтобы индексное событие — первичная диагностика менопаузы — произошло не менее чем за 10 лет до извлечения данных (31 декабря 2025 года), что гарантировало минимальный период наблюдения продолжительностью 10 лет. Для снижения систематической ошибки бессмертного времени и ошибки выживших, свойственных дизайну исследований с включением постоянных пользователей, применяли дизайн когорты новых пользователей с анализом времени до события. Из исследования исключали женщин, у которых на индексную дату или ранее в анамнезе были сахарный диабет 2-го типа (СД2), сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), остеопороз, компрессионный перелом, венозная тромбоэмболия (ВТЭ), рак молочной железы или колоректальный рак.

Участницы, материалы, условия и методы: Женщин, начавших постменопаузальную ЗГТ, содержащую эстроген и/или прогестоген, в течение 1 года после диагностики менопаузы, сопоставляли в соотношении 1:1 с женщинами, не получавшими ЗГТ, по демографическим, клиническим и лабораторным исходным показателям с использованием метода сопоставления по склонности. В результате первичного сопоставления были сформированы 83 670 пар среди женщин, у которых менопауза наступила в возрасте ≤60 лет, и 12 175 пар среди женщин с менопаузой после 60 лет. Анализ времени до события с использованием регрессии пропорциональных рисков Кокса проводили в четырёх клинически определённых возрастных категориях: преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ, <40 лет), ранняя менопауза (40–45 лет), менопауза в обычные сроки (46–60 лет) и поздняя менопауза (>60 лет). Рассчитывали отношения рисков (HR) для впервые возникших СД2, ССЗ, компрессионного перелома, рака молочной железы, колоректального рака и ВТЭ. Для проверки взаимодействия использовали группу с менопаузой в обычные сроки (46–60 лет) в качестве референтной. Анализ чувствительности проводили в обеих общих когортах — с менопаузой в возрасте ≤60 и >60 лет — с использованием альтернативной стратегии сопоставления 1:1 только по возрасту, расе и исходному индексу массы тела, без учёта лабораторных показателей.</P>

Основные результаты и роль случайности: В общей сопоставленной когорте женщин, у которых менопауза наступила в возрасте ≤60 лет, постменопаузальная ЗГТ была связана со снижением риска всех изученных системных исходов. По сравнению с женщинами, не получавшими ЗГТ, у получавших её был ниже риск СД2 (число событий: 3517 против 4580; грубая частота: 4,20% против 5,47%; HR 0,595; 95% ДИ 0,575–0,615) и ССЗ (3960 против 4413; 4,74% против 5,29%; HR 0,699; 95% ДИ 0,688–0,709). Сохранение здоровья костной системы подтверждалось снижением риска компрессионных переломов (426 против 441; 0,51% против 0,53%; HR 0,780; 95% ДИ 0,719–0,846). Кроме того, постменопаузальная ЗГТ была связана со снижением риска рака молочной железы (1281 против 1504; 1,53% против 1,80%; HR 0,786; 95% ДИ 0,743–0,831), колоректального рака (222 против 276; 0,27% против 0,33%; HR 0,847; 95% ДИ 0,738–0,971) и ВТЭ (1247 против 1346; 1,49% против 1,61%; HR 0,859; 95% ДИ 0,811–0,910). В первичной модели с разбивкой по возрасту в когорте женщин с менопаузой после 60 лет был выявлен более высокий риск рака молочной железы (HR 1,151; 95% ДИ 1,057–1,255); в соответствующем анализе чувствительности с альтернативным сопоставлением оценка сохраняла то же направление (HR 1,218; 95% ДИ 1,027–1,444). В остальных результатах анализа чувствительности для группы старше 60 лет направление ассоциаций сохранялось: риск СД2, ССЗ, ВТЭ и компрессионных переломов оставался ниже, тогда как связь с колоректальным раком была нейтральной.

Ограничения и основания для осторожности: К важным ограничениям относятся остаточное смешение, неполные данные о социально-экономических факторах и скрининге, ограниченная информация о составе, пути введения, дозе и продолжительности ЗГТ, отсутствие данных о подтипах рака молочной железы, отсутствие точной информации о максимальной продолжительности наблюдения, а также невозможность напрямую включить стандартизированные географические данные об отдельных пациентах в модели сопоставления или регрессии. Возможность делать выводы для отдельных регионов также была ограничена: в когорте женщин старше 60 лет из Европы, Ближнего Востока и Африки (EMEA), получавших ЗГТ, было всего 48 участниц, поэтому устойчивый сопоставленный анализ оказался невозможен.

Более широкое значение результатов: Хотя сердечно-сосудистые и скелетные ассоциации в целом были сходными при разных сроках наступления менопаузы, связь с раком молочной железы в старшей возрастной группе подчёркивает необходимость индивидуального назначения терапии. Эти данные реальной клинической практики в наибольшей степени поддерживают более раннее начало постменопаузальной ЗГТ у женщин с симптомами и у пациенток с ПНЯ, но требуют крайней осторожности при начале терапии у женщин с поздней менопаузой.

Финансирование: Специальное внешнее финансирование не предоставлялось. Исследование поддержано за счёт средств кафедры акушерства и гинекологии больницы общего профиля ветеранов города Тайчжун.

Раскрытие информации: Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов.

Регистрационный номер исследования: Не применимо.