Воздействие парацетамола на плод связано с изменениями маркеров развития яичников и уменьшением объёма матки у девочек: исследование COPANA

Вопрос исследования: Связано ли внутриутробное воздействие парацетамола с маркерами функции яичников у девочек грудного возраста?

Краткий ответ: Небольшие и средние дозы парацетамола, принятые во время беременности и оценённые по подробным сведениям, предоставленным матерями, а также по результатам анализа мочи, связаны с особенностями морфологии и активности яичников, а также с уменьшением размеров эстрогенчувствительных тканей у девочек грудного возраста.

Что уже известно: Матери широко применяют парацетамол. В многочисленных независимых исследованиях на животных внутриутробное воздействие парацетамола неизменно нарушало формирование примордиальных фолликулов яичников, приводя к снижению фертильности и преждевременному прекращению эстральных циклов у потомства женского пола.

Дизайн, размер и продолжительность исследования: Исследование Copenhagen Analgesic (COPANA) — одноцентровое проспективное обсервационное когортное исследование, проведённое в университетской клинике с марта 2020 года по ноябрь 2022 года. Из 3425 подходящих участниц в первом триместре беременности были включены 685 здоровых беременных женщин европеоидной расы; при последующем наблюдении обследовали 302 дочери. Критериями исключения были сахарный диабет или заболевания щитовидной железы у матери, преждевременные или переношенные роды, а также тяжёлое заболевание у ребёнка.

Участницы, материалы, условия и методы: Беременные женщины каждые 2 недели сообщали о применении парацетамола и предоставляли образцы мочи, собранные в первом триместре; в них определяли концентрацию парацетамола методом жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (LC-MS/MS) с поправкой на осмолярность мочи (n = 299). Девочек классифицировали по срокам первого воздействия: ранний внутриутробный период (до 17 недель, n = 92), средний и поздний внутриутробный период (17 недель и более, n = 67) или отсутствие воздействия (контрольная группа, n = 143). Среди 92 девочек, впервые подвергшихся воздействию в раннем внутриутробном периоде, у 22 воздействие происходило исключительно в этот период. В независимой подтверждающей когорте наблюдали 1210 девочек от грудного возраста до подросткового периода. Воздействие оценивали по сообщённому матерью факту любого применения парацетамола во время беременности, о котором сообщали в начале третьего триместра (да/нет).

Основные результаты и роль случайности: Воздействие в раннем внутриутробном периоде было связано с уменьшением объёма яичников (−0,11 см, 95% ДИ от −0,19 до −0,03) и объёма матки (−0,18 см, от −0,35 до −0,01), тогда как воздействие в среднем и позднем внутриутробном периоде было связано с меньшим числом фолликулов яичников (−1,05 фолликула, от −1,71 до −0,39) по сравнению с девочками, не подвергавшимися воздействию. У девочек, подвергавшихся воздействию исключительно в раннем внутриутробном периоде, концентрация АМГ была ниже (−0,45 SDS, от −0,87 до −0,03), чем у девочек контрольной группы. Концентрации парацетамола в моче матери обратно коррелировали с объёмом яичников и матки, а также с диаметром ткани молочной железы. В независимой подтверждающей когорте внутриутробное воздействие парацетамола было связано с уменьшением объёма матки в период полового созревания (−4,11 см, от −7,29 до −0,92) и меньшим объёмом яичников в подростковом возрасте (−2,76 см, от −4,82 до −0,70).3333

Ограничения и основания для осторожности: Обсервационный дизайн позволяет оценивать связи между воздействием и исходами, тогда как интерпретация причинности получает дополнительную поддержку благодаря согласованности результатов с экспериментальными моделями, демонстрирующими сопоставимые эффекты. Нельзя полностью исключить остаточное смешение, обусловленное показаниями к применению парацетамола, хотя после учёта лихорадки и других материнских факторов результаты оставались устойчивыми. Аналитический дизайн настоящего исследования ограничивал возможность оценить, влияли ли частота или характер применения парацетамола на выявленные связи.

Более широкие последствия результатов: В этом проспективном когортном исследовании девочек грудного возраста внутриутробное воздействие парацетамола было связано с различиями по нескольким маркерам развития яичников, включая объём яичников, число фолликулов и концентрацию циркулирующего АМГ, а также с объёмом матки и диаметром ткани молочной железы. Связи с уменьшением размеров яичников и матки также наблюдались в подтверждающей когорте, за которой следили до подросткового возраста. Имеют ли эти различия, выявленные в раннем возрасте, долгосрочное клиническое значение, включая влияние на продолжительность репродуктивного периода, остаётся неизвестным и требует анализа в исследованиях с более длительным наблюдением.

Финансирование: Исследование поддержано Исследовательским советом Rigshospitalet (грант E-22717-21), фондом Læge Sofus Carl Emil Friis og hustru Doris Friis' Legat (F-23936-01), фондом Aase og Ejnar Danielsens Foundation (20-10-0367), фондом Helsefonden (20-B-0388), фондом Axel Muusfeldt Foundation (2020-0385) и Датским центром по изучению веществ, нарушающих работу эндокринной системы (CeHoS) (2022-23219). Спонсоры не участвовали в разработке исследования, сборе, анализе и интерпретации данных, написании отчёта или принятии решения о представлении статьи к публикации. Публикация подготовлена в рамках проекта MERLON, финансируемого по грантовому соглашению № 101137411. Проект MERLON финансируется Европейским союзом. Однако высказанные взгляды и мнения принадлежат исключительно авторам и не обязательно отражают позицию Европейского союза или Европейского исполнительного агентства по вопросам здравоохранения и цифровизации (HADEA). Европейский союз и HADEA не несут ответственности за эти взгляды и мнения.

Раскрытие информации: Все авторы заявляют об отсутствии поддержки представленной работы со стороны каких-либо организаций, финансовых связей с организациями, заинтересованными в результатах работы, за последние 3 года, а также иных отношений или видов деятельности, которые могли бы повлиять на представленную работу. Один из авторов (MA) является государственным служащим.

Регистрационный номер исследования: ClinicalTrials.gov ID: NCT0436922.