Безопасность и иммуногенность GBS6 у беременных женщин с ВИЧ-инфекцией и без нее и их детей в Уганде (PREPARE WP4): двойное слепое рандомизированное плацебоконтролируемое клиническое исследование фазы 2

Введение: Иммунизация беременных против стрептококка группы B может снизить риск тяжелых заболеваний у детей раннего возраста, однако данных о безопасности и иммуногенности вакцин у женщин с ВИЧ-инфекцией и их детей недостаточно. Целью исследования было оценить безопасность, переносимость и иммуногенность шестивалентной конъюгированной вакцины против стрептококка группы B на основе капсульных полисахаридов (GBS6) у беременных женщин с ВИЧ-инфекцией и без нее, изучить исходы у детей и определить степень трансплацентарной передачи индуцированных вакциной антител детям.

Методы: Проведено двойное слепое рандомизированное плацебоконтролируемое клиническое исследование фазы 2, в котором оценивали безопасность, реактогенность и иммуногенность 20 мкг GBS6 по сравнению с плацебо у беременных женщин с ВИЧ-инфекцией и без нее в пяти учреждениях дородовой помощи в Кампале, Уганда. Женщин в возрасте 18–40 лет с одноплодной беременностью низкого риска на сроке от 27 недель 0 дней до 35 недель 6 дней рандомизировали в соотношении 1:1 для введения плацебо (физиологического раствора) или вакцины GBS6, содержащей серотипы Ia–V; вакцинацию проводили через 2 недели после стандартной вакцинации против столбняка и дифтерии. Рандомизацию выполняли блоками с учетом ВИЧ-статуса матери; размер блока составлял восемь. Фармацевт исследовательского центра, знавший распределение по группам, набирал исследуемый препарат в шприцы, полностью скрытые непрозрачными этикетками, после чего передавал их медицинской сестре, проводившей вакцинацию; это обеспечивало ослепление медицинского персонала и участниц. Первичными исходами были безопасность матерей и детей после вакцинации, которую оценивали у всех участниц через 2 недели и 1, 6, 18 и 26 недель после вакцинации, а также через 6 и 12 месяцев после родов. Вторичными исходами были концентрации IgG к капсульным полисахаридам стрептококка группы B, специфичные для серотипа, у матерей и детей, а также трансплацентарная передача индуцированных вакциной антител при родах и через 18 недель после родов; результаты представляли в виде средних геометрических концентраций с 95% ДИ и оценивали в модифицированной популяции анализа по назначенному лечению. Исследование зарегистрировано в ClinicalTrials.gov (NCT05832502).

Результаты: В период с 25 октября 2022 года по 22 октября 2024 года 300 беременных женщин (150 [50%] с ВИЧ-инфекцией и 150 [50%] без нее) были рандомизированы для получения GBS6 или плацебо. Наблюдение за парами «мать–ребенок» продолжалось до 12 месяцев после родов. О запрошенных нежелательных явлениях в течение 7 дней после вакцинации сообщали преимущественно как о явлениях легкой или умеренной степени, проходивших самостоятельно. Всего зарегистрировали 86 серьезных нежелательных явлений: 25 — у вакцинированных GBS6 женщин без ВИЧ-инфекции, 18 — у вакцинированных GBS6 женщин с ВИЧ-инфекцией, 25 — у женщин без ВИЧ-инфекции, получивших плацебо, и 18 — у женщин с ВИЧ-инфекцией, получивших плацебо. Среди 86 серьезных нежелательных явлений был один летальный исход (1%) вследствие предполагаемого отравления — у женщины с ВИЧ-инфекцией, получившей плацебо. Среди 298 родов произошло пять случаев мертворождения (2%): один (1%) — у 74 женщин с ВИЧ-инфекцией, получивших GBS6, один (1%) — у 74 женщин без ВИЧ-инфекции, получивших плацебо, и три (4%) — у 76 женщин с ВИЧ-инфекцией, получивших плацебо. Все серьезные нежелательные явления, включая смерть матери, не были связаны с исследуемой вакциной. Среди детей зарегистрировали 55 серьезных нежелательных явлений; все они были признаны не связанными с исследуемой вакциной. Произошли два летальных исхода (4%): одна ранняя неонатальная смерть в группе плацебо вследствие множественных врожденных пороков и асфиксии при рождении и одна внезапная смерть ребенка от асфиксии в возрасте 4 месяцев в группе GBS6. GBS6 индуцировала образование материнских антител ко всем серотипам; через 1 месяц после вакцинации статистически значимых различий между беременными женщинами с ВИЧ-инфекцией и без нее не наблюдалось. Средние геометрические концентрации у беременных женщин с ВИЧ-инфекцией по сравнению с беременными без ВИЧ-инфекции составляли: Ia — 12,02 (6,42–22,50) против 9,38 (5,06–17,41; p=0,575), Ib — 3,71 (2,12–6,48) против 2,52 (1,35–4,71; p=0,362), II — 19,50 (12,93–29,41) против 17,92 (11,76–27,31; p=0,776), III — 4,38 (2,54–7,55) против 5,64 (3,66–8,70; p=0,469), IV — 4,26 (2,78–6,53) против 4,53 (2,88–7,13; p=0,842) и V — 0,49 (0,34–0,70) против 0,52 (0,31–0,85; p=0,870). Данных о различии материнского антительного ответа между беременными женщинами с ВИЧ-инфекцией и без нее не получено. GBS6 индуцировала выраженный ранний антительный ответ, который со временем снижался, но через 1 год после родов оставался выше, чем в группе плацебо; у детей, подвергшихся воздействию ВИЧ, отмечался аналогичный ответ по сравнению с детьми без такого воздействия.

Выводы: GBS6 вызывала у беременных образование антител к конъюгированным капсульным полисахаридам стрептококка группы B, которые передавались детям через плаценту; различий в зависимости от ВИЧ-статуса не выявлено. Статистически значимых различий по безопасности или иммуногенности между беременными женщинами с ВИЧ-инфекцией и без нее, а также между их детьми не обнаружено, что позволяет предположить безопасное применение этой вакцины у беременных женщин с ВИЧ-инфекцией.

Финансирование: Европейское партнерство по клиническим исследованиям в развивающихся странах.