Сигнализация на пределе: что дефицит MALT1 у человека показывает о регуляции иммунитета

Генетические заболевания человека, поражающие внутриклеточные сигнальные пути, предоставляют уникальную возможность понять, как регулируются иммунные реакции in vivo. Среди этих состояний дефицит MALT1 представляет собой особенно информативную модель, поскольку показывает, как небольшие количественные изменения передачи сигналов от антигенных рецепторов могут приводить к тяжёлым клиническим последствиям. MALT1 — центральный компонент сигналосомы CARD11-BCL10-MALT1 (CBM), интегрирующий сигналы от рецепторов и определяющий, достигает ли активация ядерного фактора κB (NF-κB) порогового уровня, необходимого для эффективного иммунного ответа. Дефицит MALT1 не является единым состоянием с одинаковой утратой функции: различные патогенные варианты в разной степени влияют на экспрессию белка MALT1, паракаспазную/протеазную активность или его каркасную функцию в составе комплекса CBM, и именно эти различия определяют преобладающий фенотип — нарушение активации иммунитета, иммунную дисрегуляцию либо их сочетание. Такое функциональное разнообразие объясняет, почему у пациентов с дефицитом MALT1 могут наблюдаться рецидивирующие инфекции, воспалительные проявления, дефекты регуляторных T-клеток и прогрессирующее нарушение B-клеточного иммунитета — изолированно или в различных сочетаниях. В настоящем обзоре мы обсуждаем, как данные, полученные при изучении заболевания человека, экспериментальных моделей и терапевтических подходов, в совокупности подтверждают роль MALT1 как критического регулятора иммунного гомеостаза, а также рассматриваем более широкие последствия этих наблюдений для трансляционной иммунологии. В связи с редкостью дефицита MALT1 мы тщательно собрали и сопоставили немногочисленные опубликованные случаи трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), выделив формирующиеся трансляционные закономерности.