Новый фенотип гаплонедостаточности CTLA4 с парциальной красноклеточной аплазией как основным проявлением: разные опухолевые исходы у двух сестёр

Антиген-4 цитотоксических Т-лимфоцитов (CTLA4) — ключевая молекула иммунных контрольных точек; его гаплонедостаточность может приводить к синдрому выраженной иммунной дисрегуляции с крайне разнообразными проявлениями, однако связь с парциальной красноклеточной аплазией (ПККА) систематически не изучена. Мы сообщаем о двух сёстрах, у которых заболевание дебютировало во взрослом возрасте и у обеих выявлена одна и та же новая герминальная миссенс-мутация CTLA4 (c.394G>A; p.Glu132Lys). У обеих ПККА была первым и основным проявлением заболевания, сопровождавшимся поражением желудка, селезёнки, щитовидной железы и других органов. Несмотря на сходный генетический фон, течение заболевания у сестёр заметно различалось. У пробанда, старшей сестры, отмечалась персистирующая инфекция вирусом Эпштейна—Барр (EBV); первоначально она ответила на длительную комбинированную терапию циклоспорином и андрогенами, однако затем у неё постепенно развилась спленомегалия, а позднее произошёл рецидив заболевания с EBV-ассоциированной низкодифференцированной аденокарциномой желудка. Младшая сестра, напротив, была EBV-серонегативной, но у неё одновременно развились Т-клеточный лейкоз из крупных гранулярных лимфоцитов (T-LGLL), атрофический гастрит и спленомегалия; ПККА ответила на лечение циклоспорином. Различие фенотипов — солидная опухоль у одной сестры и злокачественное заболевание системы крови у другой — подчёркивает сложность и неоднородность опухолевого развития на фоне иммунной дисрегуляции. На основании этих наблюдений мы предлагаем предварительную, поддающуюся проверке концептуальную модель: в основе патогенеза лежит иммунная дисрегуляция, а различные события «второго удара» — например, хроническое вирус-индуцированное иммунное воспаление или клональная экспансия аутореактивных Т-клеток вследствие нарушений тимусного отбора — могут направлять развитие заболевания по разным опухолевым путям. Это первое сообщение о сочетании T-LGLL с герминальной мутацией CTLA4. Полученные данные расширяют спектр проявлений гаплонедостаточности CTLA4 и дают ориентир для стратификации риска и индивидуализации ведения таких пациентов.