Иммунная дисрегуляция при дефиците ZNFX1: от интерферонопатий до синдрома активации макрофагов

Цель: ZNFX1 подавляет раннюю репликацию вирусов после воздействия интерферона I типа и взаимодействует с митохондриальным противовирусным сигнальным белком MAVS, обеспечивая сбалансированную экспрессию интерферон-индуцируемых генов (ISG). Дефицит ZNFX1 напоминает системные аутовоспалительные заболевания, и его точная диагностика может помочь предотвратить раннюю смерть. Мы сравнили пациента с гомозиготной мутацией со сдвигом рамки считывания в гене ZNFX1 с пациентами с известными интерферонопатиями. Также изучили связь этой мутации с нерегулируемой экспрессией ISG и синдромом активации макрофагов (САМ).

Методы: В исследование включили пациента, на примере которого оно было начато, других пациентов с хорошо охарактеризованными интерферонопатиями и здоровых участников. Для оценки уровня ZNFX1 и лежащей в основе иммунной дисрегуляции выработки цитокинов мы выполнили иммуноблоттинг, секвенирование мРНК цельной крови, ОТ-ПЦР в реальном времени, ИФА и протеомный анализ Olink.

Результаты: У пациента экспрессия интерферон-индуцируемых генов была выше, чем у здоровых участников, но сопоставима с таковой у пациентов с известными интерферонопатиями. При секвенировании генов выявлен новый гомозиготный вариант ZNFX1 со сдвигом рамки считывания, приводящий к образованию укороченного белка. По результатам транскриптомного анализа определены три ведущих вышележащих регулятора цитокинового ответа: фактор некроза опухоли (TNF), IL-1β и интерферон-γ. Клиническая картина дефицита ZNFX1, по-видимому, отличается от классических интерферонопатий: для неё характерны, в частности, тромботическая микроангиопатия (ТМА) и более высокая частота САМ.

Выводы: Дефицит ZNFX1 — заболевание с нарушением иммунной регуляции, для которого характерны выраженная сигнатура интерферона I типа и повышенный уровень воспалительных цитокинов; это приводит к тяжёлому мультисистемному воспалительному заболеванию с ранним началом. Оценка иммунного профиля позволяет подбирать направленную краткосрочную терапию, которая может продлить жизнь.