Новый патогенный миссенс-вариант CTLA4, ассоциированный с аутоиммунной энтеропатией и системной иммунной дисрегуляцией

Введение: Гаплонедостаточность цитотоксического Т-лимфоцитарного антигена 4 (CTLA4) — редкое моногенное заболевание с нарушением иммунной регуляции, способное поражать несколько систем органов и приводить к сочетанию аутоиммунных проявлений, иммунодефицита и лимфопролиферации. Заболевание обусловлено гетерозиготными герминальными мутациями CTLA4, однако взаимосвязи между структурой и функцией отдельных патогенных вариантов остаются недостаточно изученными.

Методы: Выполнено полное экзомное секвенирование у пациента с аутоиммунной энтеропатией, возникшей в подростковом возрасте, ранним раком желудка и сопутствующими заболеваниями нескольких органов. Первоначально ему ошибочно диагностировали болезнь Крона; лечение несколькими биологическими препаратами оказалось неэффективным. С помощью функциональных тестов оценивали димеризацию CTLA4 и его способность связываться с CD80/CD86. Иммунофенотипирование периферической крови проводили методом CyTOF и проточной цитометрии. Гистопатологическое исследование кишечника выполняли с использованием иммуногистохимии. Впоследствии пациент получил таргетную терапию абатацептом.

Результаты: Выявлен новый гетерозиготный миссенс-вариант CTLA4 (c.167T>G, p.Phe56Cys). Функциональные тесты показали, что этот вариант нарушает димеризацию белка CTLA4 и его способность связываться с CD80/CD86, что подтверждает утрату функции как молекулярную основу патогенности. Комплексное иммунофенотипирование периферической крови методом CyTOF выявило широкий спектр нарушений адаптивного иммунитета, включая уменьшение количества регуляторных T-клеток (Treg), γδ-T-клеток и CD161-положительных цитотоксикоподобных CD8-положительных T-клеток. Проточная цитометрия подтвердила снижение количества CD4-положительных CD25-положительных Foxp3-положительных Treg-клеток и экспрессии CTLA4. При гистопатологическом исследовании кишечника выявлены апоптоз крипт и преимущественно T-клеточная инфильтрация, отличавшиеся от картины классического воспалительного заболевания кишечника. Таргетная терапия абатацептом частично восстановила количество Treg-клеток и уменьшила выраженность клинических симптомов.

Выводы: Вариант p.Phe56Cys является новым вариантом CTLA4 с утратой функции, нарушающим димеризацию белка и связывание с лигандами. Полученные данные расширяют представления о механизмах гаплонедостаточности CTLA4 и подтверждают целесообразность генетического скрининга у пациентов с рефрактерной аутоиммунной энтеропатией и ранним раком желудка.