Аутосомно-рецессивный дефицит HOXA3 вызывает врождённую атимию и порок развития гортани

Введение: Примерно у 10% пациентов с фенотипом тяжёлого комбинированного иммунодефицита (ТКИД) генетическая причина заболевания неизвестна. В частности, молекулярные механизмы нарушений развития тимуса изучены недостаточно. Гены семейства homeobox (HOX) кодируют консервативные факторы транскрипции, контролирующие пространственное развитие организма. Функция HOXA3 у человека не определена.

Цель: Охарактеризовать первый описанный случай дефицита HOXA3 у человека и изучить роль HOXA3 в развитии иммунной системы.

Методы: Проведены клиническое и иммунологическое фенотипирование, а также генетическое секвенирование. Выявлен гомозиготный нонсенс-вариант HOXA3; его функциональное влияние оценивали с помощью ОТ-ПЦР, иммуноблоттинга, анализа транскрипционной активности и внутриклеточной локализации HOXA3. Представлены данные о лечении и течении заболевания.

Результаты: Гомозиготный нонсенс-вариант HOXA3 приводит к образованию укороченного белка, задерживающегося в цитоплазме, с пониженной транскрипционной активностью. Клинический фенотип включает черепно-лицевые и шейные аномалии, тяжёлый порок развития гортаноглотки с гипоплазией надгортанника, вызывающей дисфагию и аспирацию, центральное нарушение дыхания и аплазию тимуса. Созревание T-клеток в искусственных тимических органоидах и его восстановление после трансплантации тимуса подтверждают, что дефект T-клеток обусловлен нарушением развития нетимических клеток кроветворной системы.

Выводы: У человека HOXA3 выполняет незаменимые функции в развитии гортани и тимуса. Дефицит HOXA3 — новое жизнеугрожающее мультисистемное заболевание. Это первое заболевание человека, вызванное нарушением функции гена семейства homeobox и сопровождающееся врождённой атимией. Полученные данные позволяют расширить панель генов для диагностики пациентов с фенотипом ТКИД и указывают на гипоплазию надгортанника как новое специфическое сопутствующее состояние при врождённой атимии.

Ключевые положения: Дефицит HOXA3 — новая причина врождённой атимии, характеризующаяся черепно-лицевыми и шейными аномалиями, а также жизнеугрожающим пороком развития гортани. У человека HOXA3, в отличие от мышиного Hoxa3, может быть не обязателен для развития паращитовидных и щитовидной желёз. Утрата гомеодомена приводит к задержке белка HOXA3 в цитоплазме и снижению его транскрипционной активности.

Краткое содержание: Дефицит HOXA3 описан как восьмая генетически установленная причина врождённой атимии; это позволит выявлять будущих пациентов, которым может помочь жизнеспасающая трансплантация тимуса. Жизнеугрожающие пороки развития гортани служат клинической подсказкой для диагностики врождённой атимии.