Отсрочка развития сахарного диабета 1-го типа 3-й стадии после лечения ГАД-алюмом у детей с гаплотипом HLA-DR3-DQ2: наблюдение за участниками рандомизированного плацебо-контролируемого исследования DiAPREV-IT

Цель: Оценить долгосрочный эффект лечения алюмоадсорбированным рекомбинантным человеческим ГАД65 (ГАД-алюм) после завершения исследования Diabetes Prevention - Immune Tolerance (DiAPREV-IT) в 2017 году. Вторая цель — определить, влияет ли гаплотип HLA-DR3-DQ2 на эффективность лечения в отношении отсрочки или предотвращения развития сахарного диабета 1-го типа 3-й стадии.

Методы: В инициированном исследователями рандомизированном контролируемом исследовании DiAPREV-IT (номер EudraCT 2008-007484-16; регистрационный номер ClinicalTrials.gov NCT01122446) детей в возрасте от 4 до 17,99 года с антителами к ГАД (GADA) и как минимум ещё одним аутоантителом к островковым клеткам поджелудочной железы рандомизировали в соотношении 1:1 для получения двух подкожных инъекций ГАД-алюма в дозе 20 мкг (n=25) или плацебо (n=25) с интервалом 30 дней; наблюдение продолжалось 5 лет. Рандомизацию стратифицировали по статусу аутоантител к островковым клеткам (два или три и более типа аутоантител). Участникам последовательно присваивали номера согласно заранее составленному списку рандомизации. Распределение лечения было скрыто от сотрудников исследования, участников и лиц, осуществлявших уход за ними. В заранее определённых анализах рандомизированного исследования значимого эффекта лечения в отношении отсрочки или предотвращения развития сахарного диабета 1-го типа 3-й стадии выявлено не было. При длительном наблюдении сведения о диагнозе и дате развития сахарного диабета 1-го типа 3-й стадии получали из Шведского национального регистра диабета, а для не включённых в регистр участников — в ходе телефонных опросов после получения информированного согласия. Время от начала лечения до постановки диагноза анализировали с помощью регрессии пропорциональных рисков Кокса; кривые выживаемости строили методом Каплана—Майера и использовали для оценки медианы времени до постановки диагноза сахарного диабета 1-го типа 3-й стадии. Частоту случаев анализировали с помощью регрессии Пуассона. Оба анализа проводили во всей выборке, а также отдельно в подгруппах с гаплотипом HLA-DR3-DQ2 и без него.

Результаты: При медиане наблюдения 12,9 года (диапазон 1,0–13,8 года) у 35 из 49 участников развился сахарный диабет 1-го типа 3-й стадии. Одного из первоначальных 50 участников исключили из анализа длительного наблюдения, поскольку показатели глюкозы при исходном пероральном глюкозотолерантном тесте в исследовании DiAPREV-IT соответствовали пороговому значению для сахарного диабета 1-го типа 3-й стадии. Заболевание развилось у 22 из 27 участников с гаплотипом HLA-DR3-DQ2. Во всей выборке ГАД-алюм не оказывал значимого влияния на прогрессирование заболевания (отношение рисков 1,017; 95% ДИ 0,523–1,977; p=0,960; n=49). У участников с гаплотипом HLA-DR3-DQ2 ГАД-алюм значимо увеличивал время до развития сахарного диабета 1-го типа 3-й стадии (отношение рисков 0,315; 95% ДИ 0,120–0,823; p=0,018; n=27), тогда как у участников без этого гаплотипа наблюдалось ускорение прогрессирования (отношение рисков 3,500; 95% ДИ 1,052–11,630; p=0,040; n=22). По оценке Каплана—Майера у участников с гаплотипом HLA-DR3-DQ2 медиана времени до развития сахарного диабета 1-го типа 3-й стадии составила 9,0 года при лечении ГАД-алюмом и 3,4 года при применении плацебо (p=0,096); отношение частот заболеваемости составило 0,419 (95% ДИ 0,176–0,997; p=0,049; n=27).

Выводы: В этом исследовании ГАД-алюм значимо отсрочивал развитие сахарного диабета 1-го типа 3-й стадии у детей с несколькими аутоантителами к островковым клеткам и гаплотипом HLA-DR3-DQ2; в подгруппе без этого гаплотипа наблюдался противоположный эффект. Результаты подчёркивают важность дизайна исследований с учётом принципов персонализированной медицины и указывают на потенциальную возможность применения ГАД-алюма для отсрочки клинического дебюта заболевания. Регистрация исследования: ClinicalTrials.gov NCT01122446.