Атаксия-телеангиэктазия, нарушения репарации ДНК, иммунная дисфункция и рак: обзор механизмов, клинических проявлений и перспективных методов лечения

Атаксия-телеангиэктазия (А-Т) — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное патогенными вариантами обеих копий гена ATM. Утрата функции белка ATM нарушает ответ на повреждение ДНК, что приводит к прогрессирующей нейродегенерации, геномной нестабильности, иммунодефициту и повышению риска злокачественных новообразований. У некоторых пациентов с А-Т рак развивается в молодом возрасте; кроме того, у них отмечается чрезвычайно высокая чувствительность к ионизирующему излучению и некоторым химиопрепаратам. Поэтому стандартное лечение нередко вызывает у таких пациентов тяжёлую, угрожающую жизни токсичность. В обзоре рассматриваются двойная роль ATM как супрессора опухолевого роста и ключевой киназы репарации ДНК, механизмы, посредством которых дефицит ATM способствует канцерогенезу, и особые трудности лечения злокачественных новообразований при А-Т. Описаны перспективные методы лечения опухолей с дефицитом ATM, в меньшей степени повреждающие ДНК: противоопухолевые вакцины, ингибиторы иммунных контрольных точек, CAR T-клеточная терапия и подходы, основанные на синтетической летальности, например ингибиторы поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP) и киназы ATR. Эти новые стратегии могут улучшить результаты лечения пациентов с А-Т и снизить токсичность терапии. Также обсуждаются перспективы дальнейших исследований и клинические последствия, подчёркивается необходимость индивидуального подбора лечения и междисциплинарного ведения этой группы высокого риска. Поскольку проспективных данных о лечении именно пациентов с А-Т мало, при разработке подходов к ведению широко используются данные исследований опухолей с соматическими вариантами ATM; при этом учитываются дополнительные ограничения, связанные с герминальной утратой ATM.