Кожные токсические явления и выживаемость при лечении энфортумабом ведотином и пембролизумабом распространённой уротелиальной карциномы

Значимость: Кожные токсические явления часто возникают на раннем этапе терапии энфортумабом ведотином в сочетании с пембролизумабом (EVP), однако их связь с клиническими исходами у пациентов, получающих лечение первой линии, остаётся неясной.

Цель: Оценить связь между возникшими на фоне лечения кожными токсическими явлениями и клиническими исходами у пациентов, получающих EVP в первой линии.

Дизайн, место проведения и участники: Ретроспективное когортное исследование проведено в онкологическом центре Университета Техаса имени М. Д. Андерсона. В исследование включили взрослых пациентов с местно-распространённой или метастатической уротелиальной карциномой, получавших EVP в первой линии с 3 марта 2022 года по 31 июля 2025 года. Кожные токсические явления учитывали как времязависимую переменную в регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса, чтобы учесть смещение, обусловленное бессмертным временем. Для оценки устойчивости результатов использовали заранее заданные модели с последовательной корректировкой и анализ с 30-дневной отсечкой.

Воздействие: Возникшие на фоне лечения кожные токсические явления (сыпь или зуд) выявляли по медицинской документации.

Основные исходы и методы их оценки: Первичным исходом была общая выживаемость. Вторичными исходами были выживаемость без прогрессирования и объективная частота ответа. Общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования рассчитывали от начала терапии EVP до соответствующего события или последнего наблюдения. Объективную частоту ответа оценивали у пациентов, которым после 30-дневной отсечки проводили оценку ответа; учитывали наличие кожных токсических явлений в первые 30 дней.

Результаты: В исследование включили 185 пациентов (медиана возраста — 73 года; межквартильный размах — 67–79; 140 мужчин [75,7%]). Кожные токсические явления возникли у 98 пациентов (53,0%); медиана времени до их появления после начала терапии EVP составила 14 дней (межквартильный размах — 7–28). У 10 пациентов (5,4%) отмечались явления 3-й степени тяжести или выше. Из-за кожных токсических явлений у 31 пациента (16,8%) снизили дозу энфортумаба ведотина, у 20 (10,8%) приостановили лечение, а у 9 (4,9%) прекратили его. При медиане наблюдения 17,7 месяца (межквартильный размах — 11,3–24,2) кривые Саймона—Макуча показали более длительную общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования у всех пациентов, а также более длительную общую выживаемость у пациентов с висцеральными метастазами в группе с кожными токсическими явлениями по сравнению с группой без них. После корректировки в модели регрессии пропорциональных рисков Кокса с учётом времени кожные токсические явления были связаны с более длительной общей выживаемостью (отношение рисков — 0,34; 95% ДИ 0,20–0,57). Связь сохранялась при последовательной корректировке моделей и в заранее запланированных анализах с 30-дневной отсечкой. В анализах с 30-дневной отсечкой связь с выживаемостью без прогрессирования и объективной частотой ответа сохраняла благоприятное направление, но ослабевала после многомерной корректировки.

Выводы и клиническая значимость: В этой когортной группе из 185 пациентов с местно-распространённой или метастатической уротелиальной карциномой, получавших EVP в первой линии, кожные токсические явления, возникшие на фоне лечения, были связаны с более длительной общей выживаемостью. Эти результаты обосновывают необходимость проспективной проверки кожных токсических явлений как раннего клинического маркера эффективности лечения и изучения биологических механизмов этой связи.