Семейное овотестикулярное нарушение формирования пола при кариотипе 46,XX, связанное с вариантом NR5A1 p.Arg92Trp

Введение: Ген NR5A1 кодирует стероидогенный фактор 1 (SF-1) — ключевой регулятор развития надпочечников и гонад, стероидогенеза, транскрипции гена анти-Мюллерова гормона (АМГ) и баланса между путями развития яичек и яичников. Повторно выявлявшийся вариант NR5A1 c.274C>T (p.Arg92Trp) связан с SRY-негативными нарушениями формирования пола (НФП) при кариотипе 46,XX — тестикулярным и овотестикулярным, однако предсказать проявления заболевания у разных членов одной семьи сложно.

Описание клинического случая: Представлен редкий случай SRY-негативного овотестикулярного НФП при кариотипе 46,XX в нескольких поколениях одной семьи, связанный с гетерозиготным вариантом NR5A1 p.Arg92Trp. Атипичное развитие наружных половых органов у пробанда было выявлено пренатально. При пренатальном кариотипировании установлен кариотип 46,XX, SRY-негативный. При рождении у пробанда отмечались клиторомегалия, заднее сращение губно-мошоночных складок, отверстие уретры в промежности, отсутствие входа во влагалище и пальпируемые гонады в губно-мошоночных складках. Повышенные концентрации тестостерона, анти-Мюллерова гормона (АМГ) и ингибина B соответствовали наличию функционирующей тестикулярной ткани; результаты обследования надпочечников были нормальными. При визуализации и лапароскопии выявлены структуры мюллеровых и вольфовых протоков, а при гистологическом исследовании гонад обнаружены примордиальные фолликулы яичника. В семейном анамнезе имелось НФП у тёти пробанда по материнской линии: в детстве ей выполнили операцию на наружных половых органах и гонадэктомию; при гистологическом исследовании выявлена внутриканальцевая герминогенная неоплазия. Она стала первым членом семьи, у которого обнаружили вариант NR5A1 p.Arg92Trp, что послужило основанием для целевого тестирования пробанда и её матери; у обеих вариант также выявлен. Впоследствии вариант обнаружили у бабушки пробанда по материнской линии и у её старшего брата с кариотипом 46,XX, SRY-негативным, которого воспитывали как мальчика: у него были типичные мужские наружные половые органы и двусторонние гонады в мошонке. У брата матери вариант не выявлен. Ранее мать проходила лечение по поводу односторонней герминогенной опухоли яичника. Эти данные демонстрируют выраженную изменчивость проявлений заболевания в пределах одной семьи и подчёркивают важность генетического тестирования с учётом семейного анамнеза, оценки риска опухолей и длительного наблюдения мультидисциплинарной командой.

Выводы: Этот семейный случай демонстрирует широкий спектр фенотипических проявлений варианта NR5A1 p.Arg92Trp в пределах одной родословной и иллюстрирует роль NR5A1 как регулятора развития, определяющего судьбу гонад и дифференцировку протоков, опосредованную АМГ. Он подчёркивает необходимость индивидуального и осторожного ведения пациентов, наблюдения для выявления опухолей, длительного наблюдения, генетического консультирования и психологической поддержки.