Эмбриотоксические дозы витамина A у кроликов приводят к низким концентрациям в плазме, но высоким эмбриональным концентрациям all-trans-ретиноевой кислоты: риск воздействия витамина A у человека

Изучали фармакокинетику ретиноидов в плазме, плаценте и эмбрионах кроликов на 12-й день беременности после применения эмбриотоксического режима дозирования (10 мг ретинилпальмитата/кг массы тела в сутки с 7-го по 12-й день беременности). В качестве контроля использовали кроликов, получавших растворитель, и интактных животных. Физиологические концентрации all-trans-ретиноевой кислоты (all-trans-RA) и 13-cis-RA в плазме кроликов (5–8,33 нмоль/л) были очень близки к эндогенным уровням в плазме человека. Кроме того, в эмбрионе кролика были идентифицированы эндогенные all-trans-RA, 3,4-дидегидроретинол и 3,4-дидегидроретиноeвая кислота. После последнего введения ретинилпальмитата в исследованных компартментах кроликов были достигнуты кажущиеся стационарные концентрации всех ретиноидов. Основным полярным ретиноидом в плазме была 9,13-ди-cis-RA, однако ее эмбриональные концентрации составляли лишь около 6% от плазменных. В эмбрионе ретинол и его эфиры определялись в высоких концентрациях; также можно было измерить меньшие количества all-trans-4-оксо-RA и вновь идентифицированного 14-гидрокси-4,14-ретро-ретинола. Концентрации all-trans-RA в эмбрионе были примерно на 100% выше эндогенных уровней. Однако суммарная экспозиция эмбриона этому ретиноиду была значительной. Значения площади под кривой «концентрация—время» для эмбриона убедительно свидетельствуют, что эмбриотоксичность примененного режима дозирования в основном обусловлена действием all-trans-RA. Очень примечательной находкой исследования стало лишь незначительное повышение концентраций all-trans-RA в плазме по сравнению с эндогенными уровнями, что сопоставимо с ситуацией у человека после приема витамина A. Это сходство указывает, что высокое потребление витамина A может быть связано с более высоким риском тератогенных эффектов у человека даже при отсутствии значительного повышения концентрации all-trans-RA в плазме.