Противовоспалительное действие глюкокортикоидов: молекулярные механизмы

1. Глюкокортикоиды широко применяют для подавления воспаления при хронических воспалительных заболеваниях, таких как бронхиальная астма, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника и аутоиммунные заболевания, которые сопровождаются повышенной экспрессией генов воспаления. Обсуждаются молекулярные механизмы этого противовоспалительного действия глюкокортикоидов, особенно при астме, при которой эти препараты используют чаще всего. 2. Глюкокортикоиды связываются с глюкокортикоидными рецепторами в цитоплазме, после чего рецепторы димеризуются и перемещаются в ядро, где связываются с глюкокортикоид-чувствительными элементами (GRE) на генах, чувствительных к глюкокортикоидам, что приводит к усилению транскрипции. Глюкокортикоиды могут усиливать транскрипцию генов, кодирующих противовоспалительные белки, включая липокортин-1, интерлейкин-10, антагонист рецептора интерлейкина-1 и нейтральную эндопептидазу, однако маловероятно, что этим объясняются все их широко выраженные противовоспалительные эффекты. 3. Наиболее выраженный эффект глюкокортикоидов заключается в подавлении экспрессии множества генов воспаления (цитокинов, ферментов, рецепторов и молекул адгезии). Это не может быть обусловлено прямым взаимодействием между глюкокортикоидными рецепторами и GRE, поскольку такие сайты связывания отсутствуют в промоторных областях большинства генов воспаления. Более вероятно, что это связано с прямым ингибирующим взаимодействием активированных глюкокортикоидных рецепторов с активированными факторами транскрипции, такими как ядерный фактор каппа B и активаторный белок-1, которые регулируют экспрессию генов воспаления. 4. Все чаще признается, что глюкокортикоиды изменяют структуру хроматина. Глюкокортикоидные рецепторы также взаимодействуют со связывающим белком CREB (CBP), который действует как коактиватор транскрипции, связывая несколько других факторов транскрипции, конкурирующих за участки связывания на этой молекуле. Усиление транскрипции связано с раскручиванием ДНК, намотанной вокруг гистонов, и происходит вторично по отношению к ацетилированию гистоновых остатков под действием ферментативной активности CBP. Глюкокортикоиды могут приводить к деацетилированию гистонов, что вызывает более плотную упаковку ДНК и уменьшает доступ факторов транскрипции к участкам связывания, тем самым подавляя экспрессию генов. 5. У некоторых пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями редко отсутствует ответ на глюкокортикоиды, хотя эндокринная функция стероидов сохранена. Это может быть связано с избыточным образованием активаторного белка-1 в очаге воспаления, который связывает активированные глюкокортикоидные рецепторы, так что они становятся недоступны для подавления генов воспаления. 6. Это новое понимание механизмов действия глюкокортикоидов может привести к разработке новых стероидов с меньшим риском побочных эффектов, обусловленных эндокринным и метаболическим действием стероидов. Уже созданы «разобщенные» стероиды, которые более активны в трансрепрессии (взаимодействии с факторами транскрипции), чем в трансктивации (связывании с GRE). Некоторые из факторов транскрипции, которые подавляются глюкокортикоидами, например ядерный фактор каппа B, также являются мишенями новых противовоспалительных терапий.