Механизмы, участвующие в развитии побочных эффектов глюкокортикоидов

Глюкокортикоиды (ГК) — наиболее важный и часто применяемый класс противовоспалительных препаратов. Хотя их терапевтические эффекты известны и используются более 50 лет, существенный прогресс в изучении лежащих в их основе молекулярных механизмов был достигнут лишь за последние 10–15 лет.

Считается, что желаемые противовоспалительные эффекты ГК в основном опосредованы репрессией транскрипции генов. Напротив, молекулярные механизмы побочных эффектов ГК сложны, различны и нередко лишь частично изучены. Новые данные показывают, что некоторые побочные эффекты преимущественно опосредованы трансакивацией (например, сахарный диабет, глаукома), тогда как другие — преимущественно трансрепрессией (например, подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси). Для значительной части побочных эффектов точный молекулярный механизм либо пока неизвестен, либо в них, по-видимому, участвуют и трансакивация, и трансрепрессия (например, остеопороз).

Различная молекулярная регуляция основных противовоспалительных эффектов ГК и их побочных действий служит основой для современных программ поиска лекарств, направленных на создание диссоциированных лигандов рецептора глюкокортикоидов (ГР). Эти лиганды преимущественно вызывают трансрепрессию через ГР, но лишь слабо индуцируют трансакивацию или не индуцируют ее вовсе. В этом обзоре суммированы современные знания о наиболее важных побочных эффектах ГК — от клинического уровня до молекулярного. Акцент на молекулярных аспектах должен помочь в прогнозировании потенциальных преимуществ селективных агонистов ГР по сравнению с классическими ГК.