Этанол, окислительный стресс и повреждение печёночных клеток, индуцированное цитокинами

Клинические наблюдения и результаты экспериментов на животных моделях алкогольного гепатита показали важность межклеточных взаимодействий, опосредованных цитокинами, в развитии этанол-индуцированного повреждения печени. Провоспалительные цитокины, такие как фактор некроза опухоли альфа (ФНО-альфа), интерлейкин-1 бета (ИЛ-1 бета) и интерлейкин-6, высвобождаются из клеток Купфера или инфильтрирующих нейтрофилов и макрофагов и запускают в паренхиматозных клетках защитные реакции, включая активацию апоптоза. Активные формы кислорода (АФК) и активные формы азота (АФА), образующиеся в ответ на индуцируемые цитокинами стрессовые сигналы в паренхиматозных клетках, а также при активации клеток Купфера и воспалительных клеток, дополнительно мобилизуют клеточные защитные механизмы. Когда эти защитные реакции оказываются недостаточными, клетки могут погибать по типу некроза, что ещё больше стимулирует воспалительный ответ и инфильтрацию нейтрофилов. Хроническое употребление этанола (то есть многие годы тяжёлого употребления алкоголя у пациентов или несколько недель или месяцев у экспериментальных животных) усиливает повреждающие последствия этих процессов за счёт различных механизмов. Образование цитокинов в печени стимулируется повышением уровня эндотоксина в кровотоке и усилением реакции клеток Купфера на такие стимулы. Кроме того, этанол усиливает окислительный стресс как за счёт увеличения образования АФК, так и за счёт истощения клеточных антиоксидантных защит. Помимо этого, клетки печени у животных, получавших этанол, более чувствительны к цитотоксическим эффектам ФНО-альфа и других цитокинов, чем клетки контрольных животных. Митохондрии играют критическую роль в апоптотическом ответе, и изменения их функции после хронического воздействия этанола могут способствовать усилению клеточной гибели по типу апоптоза или некроза. То, как сдвиг баланса между цитокин-индуцированными защитными и повреждающими ответами в гепатоцитах вносит вклад в повреждение печени при алкогольном гепатите, остаётся изученным недостаточно и должно стать плодотворным направлением будущих исследований.