Базовая фармакология вальпроата: обзор через 35 лет клинического применения для лечения эпилепсии

С момента первого выхода на рынок во Франции 35 лет назад вальпроат стал одним из наиболее широко применяемых противоэпилептических препаратов в мире для лечения как генерализованных, так и парциальных приступов у взрослых и детей. Широкий спектр противоэпилептической активности вальпроата отражён в доклинических моделях in vivo и in vitro, включая различные животные модели судорог и эпилепсии. Ни один механизм действия вальпроата не может полностью объяснить многочисленные эффекты препарата на нервную ткань и его широкую клиническую активность при эпилепсии и других заболеваниях головного мозга. Учитывая разнообразие молекулярных и клеточных событий, лежащих в основе разных типов приступов, сочетание нескольких нейрохимических и нейрофизиологических механизмов в одной молекуле препарата может объяснять широкий противоэпилептический эффект вальпроата. Кроме того, воздействуя на различные регионарные мишени, предположительно участвующие в возникновении и распространении приступов, вальпроат может подавлять эпилептическую активность на нескольких этапах её организации. В настоящее время имеется достаточно экспериментальных данных, свидетельствующих, что вальпроат усиливает обмен гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и тем самым потенцирует ГАМК-ергические функции в некоторых специфических областях мозга, предположительно участвующих в контроле возникновения и распространения приступов. Кроме того, влияние вальпроата на нейрональное возбуждение, опосредованное подтипом рецепторов глутамата N-метил-D-аспартата (NMDA), может иметь значение для его противосудорожного действия. Воздействие на баланс между торможением и возбуждением посредством нескольких механизмов, несомненно, является преимуществом вальпроата и, вероятно, вносит вклад в его широкий спектр клинических эффектов. Хотя потенцирование ГАМК-ергической передачи и ингибирование глутамат/NMDA, по-видимому, объясняют противосудорожное действие при фокальных и генерализованных судорожных приступах, они не объясняют эффект вальпроата при несудорожных приступах, таких как абсансы. В этом отношении может представлять интерес описанное для вальпроата снижение высвобождения гамма-гидроксибутирата (ГГБ), поскольку предполагается, что ГГБ играет критическую роль в модуляции абсансных приступов. Хотя часто предполагают, что блокада потенциалзависимых натриевых токов является важным механизмом противоэпилептического действия вальпроата, точная роль этого механизма при терапевтически значимых концентрациях в мозге млекопитающих остаётся неясной. Представленные в обзоре экспериментальные данные позволяют объяснить большинство клинических эффектов вальпроата, хотя на разных уровнях механизмы его действия ещё требуют дальнейшего изучения. С учётом достижений молекулярной нейробиологии и нейронауки будущие исследования, несомненно, углубят понимание механизмов действия вальпроата.