Бета-адренорецепторы

Введение: Бета-адренорецепторы миокарда играют важную роль в регуляции функции сердца. Они относятся к семейству рецепторов, сопряжённых с G-белками. Выделяют три подтипа: β1-, β2- и β3-адренорецепторы. Рецепторы состоят из семи трансмембранных доменов, трёх внутриклеточных и трёх внеклеточных петель, одного внеклеточного N-концевого домена и одного внутриклеточного C-концевого участка.

Патофизиология: Стимуляция β-адренорецепторов катехоламинами реализуется через каскад «β-адренорецептор — аденилатциклаза — протеинкиназа A». Вторичным посредником служит циклический АМФ (цАМФ). Стимуляция этого каскада приводит к накоплению цАМФ, который активирует цАМФ-зависимую протеинкиназу A (PKA). PKA фосфорилирует, помимо других клеточных белков, β-адренорецепторы. Фосфорилирование β-адренорецепторов, за исключением β3-адренорецептора, приводит к разобщению рецепторов с сигнальным каскадом и их десенситизации. Фосфорилирование киназой рецепторов, сопряжённых с G-белками (GRK, или βARK), также вызывает разобщение рецепторов и снижает β-адренергическую реактивность. Разобщение рецептора является необходимым условием его интернализации. В процессе интернализации рецептор перемещается с мембраны сарколеммы во внутриклеточные компартменты. Хроническая стимуляция β-адренорецепторов приводит к снижению их экспрессии. При этом процессе десенситизации уменьшается экспрессия рецепторов на уровне мРНК и белка.

Изменения рецепторов при сердечной недостаточности: У пациентов с дилатационной кардиомиопатией β-адренергическая реактивность миокарда снижена. Показано, что у этих пациентов экспрессия β1-адренорецепторов уменьшена на уровне мРНК и белка. Кроме того, у них повышена экспрессия ингибиторного G-белка Gi. Также увеличивается экспрессия киназы рецепторов, сопряжённых с G-белками. Эта киназа вызывает разобщение β-адренорецепторов с сигнальным каскадом. Такие изменения передачи сигнала через β-адренорецепторы могут быть обусловлены повышенным высвобождением катехоламинов или аутоантителами с агонистоподобным действием, направленными против β1-адренорецептора и выявляемыми у пациентов с дилатационной кардиомиопатией. Постоянная стимуляция катехоламинами и хроническое воздействие агонистических аутоантител к β1-адренорецепторам в экспериментах in vitro приводят к снижению экспрессии β1-адренорецепторов на уровне мРНК и белка. Кроме того, избыточная экспрессия β1-адренорецептора, стимулирующего G-белка Gs и протеинкиназы A вызывает неблагоприятные изменения функции и морфологии сердца у трансгенных животных. У этих животных развивается сердечная недостаточность, сопровождающаяся повышенной смертностью.