Механизм действия парацетамола

Парацетамол (ацетаминофен) обычно считают слабым ингибитором синтеза простагландинов (ПГ). Однако эффекты парацетамола in vivo сходны с эффектами селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). Парацетамол также снижает концентрацию ПГ in vivo, но, в отличие от селективных ингибиторов ЦОГ-2, не подавляет воспаление при ревматоидном артрите. Вместе с тем у человека он уменьшает отёк после операций в полости рта, а у крыс и мышей подавляет воспаление. В системах с разрушенными клетками парацетамол слабо ингибирует синтез ПГ, опосредованный ЦОГ-1 и ЦОГ-2; напротив, терапевтические концентрации парацетамола in vitro подавляют синтез ПГ в интактных клетках при низкой концентрации субстрата — арахидоновой кислоты (менее примерно 5 мкмоль/л). При низкой концентрации арахидоновой кислоты синтез ПГ в клетках, содержащих и ЦОГ-1, и ЦОГ-2, в основном осуществляется посредством ЦОГ-2. Таким образом, кажущаяся селективность парацетамола может быть обусловлена ингибированием зависимых от ЦОГ-2 путей, протекающих с низкой активностью. Эта гипотеза согласуется со сходством фармакологических эффектов парацетамола и селективных ингибиторов ЦОГ-2. Предполагалось, что местом действия парацетамола является ЦОГ-3 — вариант ЦОГ-1, образующийся в результате альтернативного сплайсинга, однако геномный и кинетический анализ свидетельствует о малой клинической значимости такого селективного взаимодействия. Существуют убедительные доказательства того, что обезболивающий эффект парацетамола реализуется на центральном уровне и обусловлен активацией нисходящих серотонинергических путей, однако его первичной мишенью по-прежнему может быть ингибирование синтеза ПГ. Молекулярный механизм действия парацетамола неясен, но может быть связан с образованием реактивных метаболитов при пероксидазной активности ЦОГ-2, которые способны истощать запасы глутатиона — кофактора таких ферментов, как синтаза PGE.