Капецитабин: обзор

Введение: Фторурацил (ФУ) — антиметаболит, активный в отношении многих опухолей, включая опухоли молочной железы, пищевода, гортани, желудочно-кишечного и мочеполового трактов. Системная токсичность, включая нейтропению, стоматит и диарею, часто развивается из-за неселективного цитотоксического действия. Капецитабин был разработан как пролекарство ФУ с целью улучшить переносимость и повысить внутритуморные концентрации препарата за счет опухоль-специфического превращения в активное вещество.

Цель: Цель этой статьи — обобщить имеющиеся данные о капецитабине в отношении клинической фармакологии, механизма действия, фармакокинетических и фармакодинамических свойств, клинической эффективности при раке молочной железы и колоректальном раке, профиля нежелательных эффектов, документированных лекарственных взаимодействий, дозирования и режима применения, а также будущих направлений продолжающихся исследований.

Методы: Для поиска соответствующей англоязычной литературы использовали PubMed (1966 — август 2004), International Pharmaceutical Abstracts (1977 — август 2004) и материалы конгрессов Американского общества клинической онкологии (январь 1995 — август 2004). В качестве поисковых терминов использовали capecitabine, Xeloda, breast cancer и colorectal cancer. Списки литературы в найденных статьях были просмотрены для выявления дополнительных источников. Кроме того, была получена информация о препарате от Roche Pharmaceuticals. Для обзора были отобраны исследования из найденной литературы, соответствующие целям статьи, с предпочтением исследованиям фазы 2/3.

Результаты: Капецитабин — пероральное пролекарство, которое под действием тимидинфосфорилазы превращается в свой единственный активный метаболит — ФУ. Более высокие уровни этого фермента, чем в здоровых тканях, выявляются в ряде опухолей и в печени. У взрослых биодоступность капецитабина составляет примерно 100%, Cmax — 3,9 мг/л, Tmax — 1,5–2 ч, AUC — 5,96 мг·ч/л. Основной путь элиминации — почечный, поэтому пациентам с клиренсом креатинина (CrCl) 30–50 мл/мин рекомендуется снижение дозы на 75%. При CrCl < 30 мл/мин препарат противопоказан. Капецитабин показал различную степень эффективности при ряде опухолей, включая рак предстательной железы, почечно-клеточный, рак яичников и поджелудочной железы, при приемлемой переносимости; наибольший объем данных накоплен при метастатическом раке молочной железы и колоректальном раке. В двух исследованиях фазы 3 монотерапию капецитабином сравнивали с внутривенным ФУ/лейковорином (ЛВ) по болюсной схеме Mayo Clinic в качестве лечения первой линии у пациентов с метастатическим колоректальным раком. Общая частота ответов была выше в группе капецитабина (26% против 17%, P < 0,001), однако это не привело к различиям по времени до прогрессирования (4,6 месяца против 4,7 месяца) или общей выживаемости (12,9 месяца против 12,8 месяца). В некомпаративных исследованиях фазы 2 комбинации капецитабина с оксалиплатином или иринотеканом показали результаты, сопоставимые с режимами ФУ/ЛВ с теми же препаратами у пациентов с колоректальным раком. У пациентов с метастатическим раком молочной железы, ранее получавших терапию антрациклинсодержащим режимом, в исследовании фазы 3 сравнение комбинации капецитабина с доцетакселом и монотерапии доцетакселом показало более высокую объективную частоту ответа опухоли (42% против 30%, P = 0,006), медиану времени до прогрессирования (6,1 месяца против 4,2 месяца, P < 0,001) и медиану общей выживаемости (14,5 месяца против 11,5 месяца, P = 0,013) при комбинированном лечении. Некомпаративные исследования фазы 2 также подтвердили эффективность у пациентов с метастатическим раком молочной железы, ранее леченных антрациклинами и таксанами, при общей частоте ответа 15–29% и медиане общей выживаемости 9,4–15,2 месяца. Наиболее частыми дозолимитирующими нежелательными эффектами монотерапии капецитабином были гипербилирубинемия, диарея и ладонно-подошвенный синдром. Также сообщались миелосупрессия, утомляемость и слабость, боль в животе и тошнота. По сравнению с болюсным ФУ/ЛВ капецитабин чаще вызывал ладонно-подошвенный синдром, но реже — стоматит, алопецию, нейтропению, требующую медицинского вмешательства, диарею и тошноту. Сообщалось, что капецитабин повышает сывороточные уровни фенитоина и международное нормализованное отношение у пациентов, одновременно получающих фенитоин и варфарин соответственно. Одобренная Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) доза капецитабина для лечения метастатического колоректального рака и рака молочной железы составляет 1250 мг/м2 внутрь 2 раза в сутки, обычно с интервалом 12 часов, в течение первых 2 недель каждого 3-недельного цикла.

Выводы: В настоящее время капецитабин одобрен FDA для применения в качестве терапии первой линии у пациентов с метастатическим колоректальным раком, когда предпочтительна монотерапия фторпиримидином. Препарат также одобрен для применения (1) в виде монотерапии у пациентов с метастатическим раком молочной железы, резистентным к режимам на основе антрациклинов и паклитаксела, либо при наличии противопоказаний к дальнейшему лечению антрациклинами, и (2) в комбинации с доцетакселом после неудачи предшествующей химиотерапии на основе антрациклинов. Режимы монотерапии и комбинированной терапии также продемонстрировали пользу при раке предстательной железы, поджелудочной железы, почечно-клеточном раке и раке яичников. Более благоприятная переносимость и сопоставимая эффективность по сравнению с внутривенным ФУ/ЛВ, а также возможность перорального применения делают капецитабин привлекательным вариантом для лечения ряда злокачественных опухолей и предметом будущих исследований.