Металлы, токсичность и окислительный стресс

Представлен обзор токсичности и канцерогенности, обусловленных воздействием металлов, с акцентом на образование и роль активных форм кислорода и азота. Свободнорадикальные реакции, опосредованные металлами, вызывают различные модификации оснований ДНК, усиливают перекисное окисление липидов и нарушают гомеостаз кальция и сульфгидрильных соединений. Образующиеся при атаке радикалов на остатки полиненасыщенных жирных кислот фосфолипидов липидные перекиси могут далее взаимодействовать с металлами, способными к окислительно-восстановительным реакциям, с образованием мутагенных и канцерогенных малонового диальдегида, 4-гидроксиноненаля и других экзоциклических аддуктов ДНК (этеновых и/или пропановых аддуктов). Железо (Fe), медь (Cu), хром (Cr), ванадий (V) и кобальт (Co) участвуют в окислительно-восстановительных циклах, тогда как для второй группы металлов — ртути (Hg), кадмия (Cd) и никеля (Ni) — основным механизмом токсичности является истощение запасов глутатиона и связывание с сульфгидрильными группами белков. Считается, что мышьяк (As) непосредственно связывается с критически важными тиольными группами, однако были предложены и другие механизмы, включающие образование перекиси водорода в физиологических условиях. Универсальным фактором, определяющим токсичность и канцерогенность всех этих металлов, является образование активных форм кислорода и азота. При токсическом воздействии железа, меди, хрома, ванадия и кобальта, преимущественно связанного с митохондриями, микросомами и пероксисомами, по-видимому, задействованы общие механизмы, включающие реакцию Фентона, образование супероксидного и гидроксильного радикалов. Однако недавнее открытие, согласно которому верхний предел содержания «свободной» меди составляет значительно менее одного атома на клетку, ставит под серьёзное сомнение роль меди in vivo в образовании свободных радикалов по фентоноподобному механизму. По-видимому, оксид азота (NO) участвует в повреждении ДНК, вызванном арсенитом, и ингибировании вырезания пиримидинов. Многочисленные исследования подтвердили, что металлы активируют сигнальные пути, а канцерогенное действие металлов связывают главным образом с активацией чувствительных к окислительно-восстановительному статусу факторов транскрипции, включая NF-kappaB, AP-1 и p53. Антиоксиданты — как ферментные, так и неферментные — защищают от повреждающего воздействия свободных радикалов, опосредованного металлами. Витамин E и мелатонин способны предотвращать большую часть повреждений, вызванных металлами (железом, медью и кадмием), как в системах in vitro, так и у животных с накоплением металлов. Исследования токсичности хрома показали, что защитный эффект витамина E в отношении перекисного окисления липидов может быть связан скорее с уровнем неферментных антиоксидантов, чем с активностью ферментных антиоксидантов. Однако недавнее эпидемиологическое исследование показало, что ежедневное употребление витамина E в дозе более 400 МЕ повышает риск смерти и поэтому должно быть исключено. Ранее предполагалось, что в присутствии железа (или меди) витамин C (аскорбат) оказывает вредное прооксидантное действие, однако последние результаты показали, что даже в присутствии окислительно-восстановительно активных железа (или меди) и перекиси водорода аскорбат действует как антиоксидант, предотвращая перекисное окисление липидов и не усиливая окисление белков in vitro у человека. Экспериментальные результаты также продемонстрировали связь между ванадием и окислительным стрессом в патогенезе сахарного диабета. Кроме того, обсуждаются влияние цинка (Zn) на иммунную систему, способность цинка действовать как антиоксидант и уменьшать окислительный стресс, а также нейропротекторная и нейродегенеративная роль цинка (и меди) в патогенезе болезни Альцгеймера. В обзоре обобщены последние данные об образовании свободных радикалов под воздействием металлов и роли окислительного стресса в канцерогенности и токсичности металлов.