Регуляторная сеть NF-κB

Ядерный фактор κB (NF-κB) представляет собой семейство из семи структурно родственных факторов транскрипции, играющих центральную роль в росте сердечно-сосудистой системы, стрессовом ответе и воспалении посредством регуляции экспрессии генов. Хотя субъединицы NF-κB экспрессируются повсеместно, их активность регулируется в зависимости от типа клетки и стимула, что обусловливает широкий спектр эффектов. Например, NF-κB1 активируется цитокинами, активными формами кислорода, компонентами клеточной стенки бактерий, вазопрессорами, вирусной инфекцией и повреждением ДНК. Недавнее молекулярное изучение механизмов его активации показало, что NF-κB может индуцироваться так называемыми «каноническим» и «неканоническим» путями, которые приводят к активации разных субъединиц и формированию различных генетических ответов. Канонический путь включает активацию киназы IκB (IKK) с последующим фосфорилированием и протеолизом ингибиторов IκBα, что приводит к транслокации активатора транскрипции RelA в ядро. Недавние исследования с применением олигонуклеотидных микрочипов высокой плотности позволили систематически изучить спектр генов, регулируемых каноническим NF-κB, и получить важные сведения о контролируемых им биологических процессах. Этот путь регулирует экспрессию не связанных между собой функционально обособленных групп генов — регулонов, экспрессия которых происходит волнами во времени. Кроме того, характер активации NF-κB — колебательный или монофазный — играет важную роль в определении спектра экспрессируемых генов-мишеней. В отличие от него, неканонический путь активации NF-κB включает активацию киназы, индуцирующей NF-κB (NIK), которая стимулирует фосфорилирование и протеолитическую обработку цитоплазматического предшественника NF-κB2 массой 100 кДа под действием IKKα. Активированный NF-κB2 образует комплекс с RelB и NIK, транслоцируется в ядро и активирует другой набор генов. Хотя неканонический путь наиболее отчётливо связан с регуляцией адаптивного иммунитета, недавние интригующие исследования указывают на его участие в вирус-индуцированном стрессовом ответе и метаболическом синдроме. Таким образом, одно семейство факторов транскрипции способно реагировать на разнообразные стимулы и регулировать поддержание сердечно-сосудистого гомеостаза.