Железо выходит из-под контроля: недостаточное связывание железа — важный фактор развития сосудистых и других прогрессирующих воспалительных и дегенеративных заболеваний

Введение: Образование пероксида и супероксида неизбежно при аэробном метаболизме. Хотя эти активные формы кислорода (АФК) способны оказывать разнообразные биологические эффекты, сами по себе они не обладают чрезмерной реакционной способностью и при физиологических концентрациях не особенно повреждают ткани. Однако их взаимодействие с железом, слабо связанным с лигандами, может приводить к каталитическому образованию высокореакционного и опасного гидроксильного радикала, обладающего исключительно высокой повреждающей способностью и являющегося одной из основных причин хронического воспаления.

Обзор: Мы обобщаем многочисленные и разнообразные данные о роли сочетания пероксида, супероксида и железа, слабо связанного с лигандами, во множестве физиологических и патологических процессов, а также при воспалительных заболеваниях, особенно тех, которые сопровождаются прогрессирующим снижением функций клеток и организма. Эти заболевания имеют много общего, поэтому можно предположить, что у них есть общая причина — образование свободных радикалов, катализируемое железом, прежде всего гидроксильных радикалов. В обзор вошли исследования сердечно-сосудистых, метаболических и неврологических заболеваний, в очагах поражения и бляшках при которых обнаруживается железо, а также работы о значении железа для старения и продолжительности жизни. Поэтому эффективное связывание железа природными или синтетическими лигандами имеет большое физиологическое и потенциально терапевтическое значение. С учётом системных свойств необходимо учитывать, что измеряемые физиологические показатели зависят от множества молекулярных факторов. Их изучение по отдельности приводит к противоречивым представлениям о причинно-следственных связях, поскольку эффекты обусловлены одновременным действием нескольких факторов. Этим, например, объясняются неоднозначные результаты исследований антиоксидантов: в некоторых условиях, особенно при наличии железа, слабо связанного с лигандами, вещества, которые обычно относят к антиоксидантам, могут действовать как прооксиданты. Поэтому для снижения окислительно-восстановительного стресса необходимы подходящие уровни как антиоксидантов, так и эффективных хелаторов железа. Некоторые полифенольные антиоксиданты могут выполнять обе функции. Чтобы разграничить различные провоспалительные и противовоспалительные эффекты железа, крайне важно точно определять его химические формы и характер связывания лигандами. Окислительно-восстановительный стресс, врождённый иммунитет и провоспалительные, а также некоторые противовоспалительные цитокины взаимосвязаны, в частности, через сигнальные пути с участием NF-κB и p38. При этом окислительное действие железа, по-видимому, проявляется на этапах, предшествующих реакции киназы IκB (IKK). В ряде случаев можно выявить механизмы, посредством которых АФК и железо, слабо связанное с лигандами, действуют синергично и запускают самоподдерживающиеся реакции, которые трудно контролировать без одновременного воздействия на несколько звеньев. Некоторые вещества, например статины и эритропоэтин, традиционно не связывают с противовоспалительным действием, однако они действительно обладают плейотропными противовоспалительными эффектами, которые могут быть полезны в этом контексте.

Выводы: Обобщение многочисленных разрозненных публикаций показывает, что роль железа, слабо связанного с лигандами, ранее недооценивали. В сочетании с пероксидом и супероксидом оно лежит в основе многих физиологических процессов, эффективность которых снижается с течением времени. Для их понимания необходим системный подход, который может помочь выявить новые терапевтические мишени.