Исчерпывающий анализ генов биосинтеза тетрагидробиоптерина (BH4) и дофамина у пациентов с дофа-чувствительной дистонией

Дофа-чувствительная дистония — дистоническое расстройство с началом в детстве, для которого характерен выраженный ответ на низкие дозы леводопы. Чаще всего заболевание обусловлено аутосомно-доминантными мутациями гена GCH1 (ГТФ-циклогидролаза 1), реже — аутосомно-рецессивными мутациями генов TH (тирозингидроксилаза) или SPR (сепиаптеринредуктаза). Кроме того, мутации гена PARK2 (паркин), вызывающие аутосомно-рецессивный ювенильный паркинсонизм, могут проявляться дофа-чувствительной дистонией. Чтобы оценить частоту мутаций в этих генах, а также в генах, участвующих в биосинтезе и рециклировании BH4, и охарактеризовать связанные с ними клинические проявления, мы обследовали большую серию пробандов с дофа-чувствительной дистонией (n = 64). У всех пациентов после лечения леводопой выраженность дистонии снизилась не менее чем на 50%. У 57 пациентов диагностировали изолированную дофа-чувствительную дистонию, у семи — синдром дофа-чувствительной дистонии с дополнительными проявлениями. У всех пациентов исследовали ген GCH1 на точечные мутации и крупные перестройки, затем секвенировали гены TH и SPR, а также PTS (пирувоилтетрагидроптеринсинтаза), PCBD (дегидратаза птерин-4α-карбиноламина), QDPR (дигидроптеридинредуктаза) и PARK2 (паркин). В гене GCH1 выявили 34 различных гетерозиготных точечных мутации у 40 пациентов и шесть различных крупных делеций у семи пациентов. За исключением одного пациента с интеллектуальными нарушениями и крупной делецией размером 2,3 Мб, затрагивающей 10 генов, у всех отмечалась типичная клиническая картина изолированной дофа-чувствительной дистонии: заболевание начиналось с поражения нижних конечностей и хорошо отвечало на низкие дозы леводопы. У 40 пациентов (85%) дистония началась в первое десятилетие жизни, у одного пациента (2,2%) — до достижения возраста одного года. Среди 17 пациентов без мутаций GCH1 у трёх обнаружили мутации TH, у двух — SPR, у одного — PARK2. Мутаций в трёх генах, участвующих в биосинтезе и рециклировании BH4, не выявили. Клинические проявления у пациентов с мутациями TH и SPR были значительно более сложными: отмечались интеллектуальные нарушения, окулогирные кризы и паркинсонизм; все эти случаи классифицировали как синдромы дофа-чувствительной дистонии с дополнительными проявлениями. У пациента с мутацией PARK2 наблюдалась дофа-чувствительная дистония с хорошим ответом на леводопу, сходная с дистонией, обусловленной мутациями GCH1. Хотя доля выявленных мутаций превышала 80% как при изолированной дофа-чувствительной дистонии, так и при синдроме с дополнительными проявлениями, набор вовлечённых генов различался: в первом случае — GCH1, во втором — TH и SPR.