Анемия Фанкони

Клиническая характеристика: Анемия Фанкони (АФ) характеризуется физическими аномалиями, недостаточностью костного мозга и повышенным риском злокачественных новообразований. Характерные физические аномалии выявляются примерно у 75% пациентов; к ним относятся одно или несколько из следующих проявлений: задержка роста, патологическая пигментация кожи, пороки развития верхних и/или нижних конечностей, микроцефалия, аномалии мочеполовой системы и нарушения со стороны органа зрения. У пациентов с АФ также чаще встречаются эндокринные нарушения (гипотиреоз, сахарный диабет / нарушение толерантности к глюкозе), снижение слуха, задержка развития, врождённые пороки сердца и аномалии желудочно-кишечного тракта. Прогрессирующая недостаточность костного мозга с панцитопенией обычно развивается в первое десятилетие жизни, нередко первоначально проявляясь тромбоцитопенией или лейкопенией. К 40 годам частота миелодиспластического синдрома (МДС) или острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) достигает 35%. У пациентов с АФ чаще возникают солидные опухоли, особенно опухоли головы и шеи, кожи и мочеполовой системы.

Диагностика и тестирование: Диагноз АФ устанавливают у пробанда при выявлении повышенной частоты хромосомных разрывов и радиальных фигур при цитогенетическом исследовании лимфоцитов с диэпоксибутаном (DEB) и митомицином C (MMC) и/или при обнаружении одного из следующих вариантов по результатам молекулярно-генетического исследования: биаллельных патогенных вариантов в одном из 21 гена, вызывающих аутосомно-рецессивную АФ; гетерозиготного патогенного варианта в RAD51, вызывающего аутосомно-доминантную АФ; гемизиготного патогенного варианта в FANCB, вызывающего Х-сцепленную АФ.

Ведение пациентов: Пероральные андрогены (например, оксиметолон, даназол) могут временно повышать число эритроцитов и тромбоцитов примерно у 50% пациентов с АФ. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор у некоторых пациентов повышает число нейтрофилов. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) — единственный метод лечения гематологических проявлений АФ, однако негематологические проявления сохраняются; кроме того, риск солидных опухолей остаётся высоким и может повышаться после ТГСК. Все эти методы лечения могут сопровождаться значимой токсичностью.

Задержку роста, аномалии конечностей и другие ортопедические нарушения, пороки развития почек и половых органов, гипотиреоз, сахарный диабет, аномалии органа зрения, снижение слуха и пороки сердца лечат в соответствии с рекомендациями профильного специалиста. При задержке развития проводят раннюю коррекцию; детям школьного возраста составляют индивидуальный учебный план, при необходимости назначают занятия с логопедом, эрготерапию и физиотерапию. При необходимости дополнительное питание обеспечивают через назогастральный зонд или гастростому. Недостаточность костного мозга, МДС и ОМЛ лечат в центре, имеющем опыт ведения пациентов с АФ. Солидные опухоли выявляют на ранней стадии и удаляют хирургически. Вакцинация против вируса папилломы человека снижает риск гинекологических опухолей у женщин и рака полости рта у всех пациентов. Рекомендуются регулярное применение солнцезащитных средств и защитной одежды. Рак кожи лечат под наблюдением дерматолога совместно с мультидисциплинарной командой специалистов по АФ. При необходимости оказывают социальную поддержку и координируют медицинскую помощь.

В детстве при каждом визите оценивают рост, питание, состояние позвоночника и органа зрения. Ежегодно проводят офтальмологическое обследование. В период полового созревания и далее каждые два года до его завершения оценивают стадию полового развития и уровни гормонов. Ежегодное обследование у эндокринолога включает определение ТТГ, свободного T4 и 25-гидроксивитамина D, двухчасовой тест на толерантность к глюкозе и измерение концентрации инсулина. При воздействии ототоксичных препаратов проводят контроль слуха. В детстве ежегодно оценивают развитие. Общий анализ крови выполняют каждые 3–4 месяца или по показаниям. Для оценки морфологии и клеточности костного мозга проводят аспирацию и биопсию; после достижения двухлетнего возраста не реже одного раза в год выполняют FISH и цитогенетическое исследование для выявления возникновения злокачественного клона. Пациентам, получающим андрогены, каждые 3–6 месяцев проводят исследование функции печени, а каждые 6–12 месяцев — УЗИ печени. С 13 лет ежегодно проводят гинекологический осмотр для выявления поражений половых органов; с 18 лет или с начала половой жизни ежегодно выполняют осмотр вульвы и влагалища и цитологическое исследование мазка по Папаниколау. С 9–10 лет каждые шесть месяцев осматривают полость рта для выявления опухолей, а с 10 лет ежегодно проводят назоларингоскопию. Осмотр дерматолога проводят каждые 6–12 месяцев. Пациентам с АФ, связанной с BRCA2, ежегодно выполняют УЗИ органов брюшной полости и МРТ головного мозга. Дополнительное наблюдение для раннего выявления рака у пациентов с АФ, связанной с BRCA1, BRCA2, BRIP1, PALB2 или RAD51C, проводят согласно рекомендациям Национальной всеобъемлющей онкологической сети (NCCN).

Таргетная терапия: Не указана.

Лечение проявлений заболевания: См. рекомендации по ведению пациентов выше.

Наблюдение: См. рекомендации по наблюдению выше.

Что следует избегать: Переливаний эритроцитов или тромбоцитов пациентам, которым планируется ТГСК; использования членов семьи в качестве доноров крови, если рассматривается ТГСК; переливания компонентов крови, не прошедших лейкодеплецию или облучение; воздействия токсических веществ, способствующих канцерогенезу; чрезмерного пребывания на солнце; небезопасных половых контактов, повышающих риск злокачественных новообразований, связанных с вирусом папилломы человека. Рентгенологические исследования, выполняемые исключительно для наблюдения, без клинических показаний, следует свести к минимуму.

Обследование родственников из группы риска: Для ранней диагностики, лечения и наблюдения за физическими аномалиями, недостаточностью костного мозга и связанными с АФ злокачественными новообразованиями проводят молекулярно-генетическое исследование (если семейные патогенные варианты известны) либо цитогенетическое исследование с DEB/MMC всем сиблингам пробанда, а также всем родственникам из группы риска при аутосомно-доминантной АФ, связанной с RAD51, или Х-сцепленной АФ, связанной с FANCB.

Генетическое консультирование: АФ наследуется аутосомно-рецессивно, аутосомно-доминантно (АФ, связанная с RAD51) или Х-сцепленно (АФ, связанная с FANCB).

Если оба родителя являются гетерозиготными носителями патогенного варианта, вызывающего аутосомно-рецессивную АФ, вероятность для каждого сиблинга заболевшего при зачатии унаследовать оба патогенных варианта и заболеть составляет 25%; вероятность унаследовать один патогенный вариант и быть гетерозиготным носителем — 50%; вероятность не унаследовать ни одного из семейных патогенных вариантов АФ — 25%. Гетерозиготные носители не подвержены риску развития аутосомно-рецессивной АФ. Однако гетерозиготные патогенные варианты в некоторых генах, связанных с АФ (например, BRCA1, BRCA2, PALB2, BRIP1 и RAD51C), ассоциированы с повышенным риском рака молочной железы и других опухолей. Для тестирования родственников из группы риска на носительство необходимо предварительно установить семейные патогенные варианты, связанные с АФ.

Поскольку все описанные к настоящему времени пробанды с АФ, связанной с RAD51, чьи родители прошли молекулярно-генетическое исследование, имеют заболевание вследствие патогенного варианта de novo, риск для других членов семьи считается низким.

Риск для сиблингов пробанда мужского пола зависит от генетического статуса матери. Если мать пробанда имеет патогенный вариант в FANCB, вероятность передать его при каждой беременности составляет 50%. Сиблинги мужского пола, унаследовавшие патогенный вариант, будут больны. Сиблинг женского пола, унаследовавший патогенный вариант, будет гетерозиготным носителем и обычно не будет болен. Для тестирования родственниц из группы риска на носительство необходимо предварительно установить семейный патогенный вариант. Если семейные патогенные варианты известны, возможны пренатальное молекулярно-генетическое тестирование и преимплантационное генетическое тестирование.