Врожденный дискератоз и родственные заболевания теломерной биологии

Клиническая характеристика: Врожденный дискератоз и родственные заболевания теломерной биологии (DC/TBD) обусловлены нарушением поддержания теломер, приводящим к укорочению теломер или их крайне малой длине. Фенотипический спектр заболеваний теломерной биологии широк и включает как пациентов с классическим врожденным дискератозом (DC), так и лиц с крайне короткими теломерами и единичным физикальным признаком. Классический DC характеризуется триадой признаков: дистрофией ногтей, сетчатой пигментацией кожи верхней части грудной клетки и/или шеи и лейкоплакией слизистой оболочки полости рта, однако эта триада присутствует не у всех пациентов. У людей с DC/TBD повышен риск прогрессирующей недостаточности костного мозга (BMF), миелодиспластического синдрома или острого миелоидного лейкоза, солидных опухолей (обычно плоскоклеточного рака головы и шеи или аногенитального рака), а также легочного фиброза. Другие проявления включают заболевания глаз (слезотечение, блефарит, редкие ресницы, эктропион, энтропион, трихиаз), тауродонтизм, заболевания печени, телеангиэктазии желудочно-кишечного тракта и аваскулярный некроз тазобедренных или плечевых суставов. Хотя у большинства людей с DC/TBD психомоторное развитие и неврологические функции сохранены, при обеих формах заболевания может наблюдаться значительная задержка развития; к дополнительным проявлениям относятся гипоплазия мозжечка (синдром Хойерааля—Хрейдарссона), а также двусторонняя экссудативная ретинопатия и внутричерепные кальцинаты (синдром Ревеса и синдром Коутса плюс). Возраст начала и прогрессирование проявлений DC/TBD варьируют: к легкому концу спектра относятся пациенты с минимальными физикальными признаками и нормальной функцией костного мозга, к тяжелому — пациенты с диагностической триадой и ранним развитием недостаточности костного мозга.

Диагностика и обследование: У большинства пациентов с DC/TBD длина теломер меньше нормальной для данного возраста; ее определяют методом многоканальной проточной цитометрии с флуоресцентной гибридизацией in situ (flow-FISH) в субпопуляциях лимфоцитов. На сегодняшний день известны 16 генов, патогенные варианты которых вызывают DC/TBD и приводят к крайне коротким теломерам: ACD, CTC1, DKC1, NAF1, NHP2, NOP10, PARN, POT1, RPA1, RTEL1, STN1, TERC, TERT, TINF2, WRAP53 и ZCCHC8. Патогенные варианты в одном из этих 16 генов выявляют примерно у 80% пациентов, соответствующих клиническим диагностическим критериям DC/TBD.

Лечение: Лечение подбирают индивидуально. Трансплантация гемопоэтических клеток (HCT) — единственный радикальный метод лечения недостаточности костного мозга и лейкоза, однако отдаленные результаты исторически были неблагоприятными из-за токсичности лечения; при отсутствии подходящего донора для лечения недостаточности костного мозга можно рассмотреть терапию андрогенами. Лечение других злокачественных опухолей зависит от их типа. Следует учитывать, что противоопухолевая терапия может повышать риск длительных цитопений, а также легочной и печеночной токсичности. Лечение легочного фиброза в основном симптоматическое, однако можно рассмотреть трансплантацию легких.

Наблюдение: При недостаточности костного мозга — ежегодный общий анализ крови (ОАК) при нормальных показателях и более частое обследование при отклонениях; ежегодные аспирация и трепанобиопсия костного мозга. У пациентов, получающих терапию андрогенами, необходим регулярный контроль ОАК, функции печени, ультразвуковое исследование печени и осмотр эндокринолога. Для оценки риска рака — ежемесячное самостоятельное обследование полости рта на предмет опухолей ротовой полости, головы и шеи; ежегодный онкологический скрининг у оториноларинголога и дерматолога; ежегодный гинекологический осмотр. При легочном фиброзе — ежегодное исследование функции внешнего дыхания, начиная с момента установления диагноза или с возраста, когда пациент может выполнить исследование (обычно примерно с 8 лет); при подозрении по клиническим симптомам — эхокардиография с контрастированием пузырьками для выявления легочных артериовенозных мальформаций. Рекомендуются регулярные стоматологические осмотры каждые 6 месяцев и тщательная гигиена полости рта.

Факторы и обстоятельства, которых следует избегать: Сдача крови членами семьи, если рассматривается HCT; переливание не лейкоредуцированных и не облученных компонентов крови; сочетание андрогенов с гранулоцитарным колониестимулирующим фактором при лечении недостаточности костного мозга (связано с разрывом селезенки); воздействие факторов, участвующих в канцерогенезе, например курение и чрезмерное пребывание на солнце.

Обследование родственников из группы риска: Если у родственника имеются признаки или симптомы, указывающие на DC/TBD, либо он рассматривается в качестве потенциального донора для HCT, необходимо исследование длины теломер или, если семейные патогенные варианты известны, молекулярно-генетическое исследование.

Генетическое консультирование: Тип наследования DC/TBD зависит от гена: сцепленный с Х-хромосомой — DKC1; аутосомно-доминантный — NAF1, RPA1, TERC, TINF2 и ZCCHC8; аутосомно-доминантный или аутосомно-рецессивный — ACD, PARN, RTEL1 и TERT; аутосомно-рецессивный — CTC1, NHP2, NOP10, POT1, STN1 и WRAP53. Генетическое консультирование по риску для членов семьи зависит от точности диагноза, определения типа наследования в конкретной семье и результатов молекулярно-генетического исследования. После выявления у больного родственника патогенного варианта или вариантов, связанных с DC/TBD, возможны пренатальная и преимплантационная генетическая диагностика.