Мутации GNA11 при увеальной меланоме

Введение: Увеальная меланома — наиболее распространённая внутриглазная злокачественная опухоль. Эффективных методов лечения метастатической формы нет. Мутации GNAQ — гена, кодирующего альфа-субъединицу гетеротримерных G-белков, — выявляются в 40% случаев увеальной меланомы.

Методы: Провели секвенирование экзона 5 генов GNAQ и GNA11, паралога GNAQ, в 713 меланоцитарных новообразованиях разных типов: 186 увеальных меланомах, 139 голубых невусах, 106 других невусах и 282 других меланомах. Экзон 4 генов GNAQ и GNA11 секвенировали в 453 образцах, а все кодирующие экзоны этих генов — в 97 образцах увеальной меланомы и 45 голубых невусов.

Результаты: В GNA11 и GNAQ выявлены соматические мутации в экзоне 5 (затрагивающие Q209) и экзоне 4 (затрагивающие R183); мутации в этих генах встречались взаимоисключающим образом. Мутации GNA11, затрагивающие Q209, обнаружены в 7% голубых невусов, 32% первичных увеальных меланом и 57% метастазов увеальной меланомы. В то же время мутации Q209 в GNAQ выявлены в 55% голубых невусов, 45% увеальных меланом и 22% метастазов увеальной меланомы. Мутации R183 в GNAQ или GNA11 встречались реже, чем мутации Q209: в 2% голубых невусов и 6% увеальных меланом. Введение мутаций GNA11 в модель на мышах приводило к появлению опухолей со спонтанным метастазированием и активировало сигнальный путь митоген-активируемой протеинкиназы.

Выводы: Среди исследованных увеальных меланом соматические мутации GNAQ или GNA11 выявлены в 83% случаев. Постоянная активация сигнального пути с участием этих генов, по-видимому, играет ключевую роль в развитии увеальной меланомы. (Исследование финансировалось Национальными институтами здравоохранения США и другими организациями.)