Оценка частоты аллелей и картирование ассоциаций с использованием данных секвенирования нового поколения

Введение: Оценка частоты аллелей имеет фундаментальное значение для популяционно-генетического анализа и картирования ассоциаций. В большинстве исследований с использованием секвенирования нового поколения для снижения затрат применяют данные со средней или низкой глубиной покрытия (например, < 15×). Однако в таких исследованиях определение однонуклеотидных полиморфизмов и оценка частоты аллелей сопровождаются значительной статистической неопределённостью из-за вариабельной глубины покрытия и высокой частоты ошибок.

Результаты: Мы оценили новый метод максимального правдоподобия для определения частот аллелей по данным секвенирования нового поколения с низкой и средней глубиной покрытия. Метод основан на интегрировании неопределённости данных для каждого участника, а не на предварительном определении генотипов. Его можно применять непосредственно для проверки ассоциаций в исследованиях «случай—контроль». С помощью моделирования мы сравнили метод максимального правдоподобия с методами, основанными на определении генотипов, и показали его превосходство по следующим параметрам: (1) точность оценки частоты аллелей, (2) точность оценки распределения частот аллелей в нейтрально эволюционирующих участках и (3) статистическая мощность исследований по картированию ассоциаций. На реальных данных повторного секвенирования 200 участников, полученных в эксперименте по захвату экзонов, мы показали, что закономерности, выявленные при моделировании, наблюдаются и в реальных данных.

Выводы: В целом полученные результаты свидетельствуют о том, что картирование ассоциаций и оценку частот аллелей не следует основывать на предварительном определении генотипов при низкой и средней глубине покрытия. Кроме того, если используются методы определения генотипов, обычно предпочтительно не фильтровать генотипы по оценке достоверности определения.