Исследования лекарственных взаимодействий сердечно-сосудистых препаратов с участием P-гликопротеина, транспортера эффлюкса, и их влияния на фармакокинетику эдоксабана — перорального ингибитора фактора Xa

Введение: Эдоксабан — прямой пероральный ингибитор фактора Xa, разрабатываемый для профилактики тромбоэмболических осложнений, включая инсульт и системную эмболию у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП). P-гликопротеин (P-gp), транспортер эффлюса, регулирует всасывание и выведение ксенобиотиков. Эдоксабан является субстратом P-gp, а ряд сердечно-сосудистых препаратов может ингибировать P-gp и повышать экспозицию препарата.

Цель: Оценить потенциальные фармакокинетические взаимодействия эдоксабана с шестью сердечно-сосудистыми препаратами, применяемыми при ФП и являющимися известными субстратами или ингибиторами P-gp.

Методы: Исследования лекарственных взаимодействий эдоксабана с сердечно-сосудистыми препаратами, обладающими известным потенциалом субстрата или ингибитора P-gp, проведены с участием здоровых добровольцев. В четырех перекрестных двухпериодных исследованиях с двумя вариантами лечения участники получали эдоксабан в дозе 60 мг отдельно и одновременно с хинидином в дозе 300 мг (n = 42), верапамилом в дозе 240 мг (n = 34), аторвастатином в дозе 80 мг (n = 32) или дронедароном в дозе 400 мг (n = 34). Кроме того, прием эдоксабана в дозе 60 мг отдельно и одновременно с амиодароном в дозе 400 мг (n = 30) оценивали в исследовании с последовательным назначением препаратов, а с дигоксином в дозе 0,25 мг (n = 48) — в исследовании с двумя когортами.

Результаты: При одновременном применении эдоксабана с хинидином, верапамилом, амиодароном и дронедароном экспозиция эдоксабана, оцененная по площади под фармакокинетической кривой, увеличивалась соответственно на 76,7, 52,7, 39,8 и 84,5%. Концентрация через 24 ч также повышалась при одновременном применении хинидина (на 11,8%), верапамила (на 29,1%) и дронедарона (на 157,6%). Одновременное применение эдоксабана с амиодароном снижало его концентрацию через 24 ч на 25,7%. Дигоксин и аторвастатин оказывали минимальное влияние на экспозицию эдоксабана.

Выводы: Ингибиторы P-gp хинидин, верапамил и дронедарон повышали экспозицию эдоксабана. Амиодарон, аторвастатин и дигоксин оказывали умеренное или минимальное влияние.