Ахиллесова пята сенесцентных клеток: от транскриптома до сенолитических препаратов

Продолжительность здоровой жизни мышей увеличивается при уничтожении сенесцентных клеток с помощью трансгенного гена-самоубийцы. Достижение такого же эффекта с использованием малых молекул оказало бы огромное влияние на качество жизни и бремя хронических заболеваний, связанных со старением. Мы описываем обоснование разработки и валидации нового класса препаратов — сенолитиков, избирательно уничтожающих сенесцентные клетки. Анализ транскриптов выявил повышенную экспрессию сетей, обеспечивающих выживание сенесцентных клеток, что согласуется с их известной устойчивостью к апоптозу. Подавление с помощью малых интерферирующих РНК экспрессии ключевых компонентов этой сети, включая эфрины (EFNB1 или EFNB3), PI3Kδ, p21, BCL-xL и ингибитор активатора плазминогена 2, приводило к гибели сенесцентных клеток, но не пролиферирующих клеток и не покоящихся дифференцированных клеток. Препараты, воздействующие на эти же факторы, избирательно уничтожали сенесцентные клетки. Дазатиниб устранял сенесцентные предшественники жировых клеток человека, тогда как кверцетин был эффективнее в отношении сенесцентных эндотелиальных клеток человека и мезенхимальных стромальных клеток костного мозга мышей. Комбинация дазатиниба и кверцетина эффективно устраняла сенесцентные эмбриональные фибробласты мыши (MEF). In vivo эта комбинация уменьшала количество сенесцентных клеток у хронологически старых мышей, мышей после облучения и прогероидных мышей Ercc1−/Δ. У старых мышей уже через 5 дней после однократного введения улучшались функция сердца и сосудистая реактивность сонных артерий. После облучения одной конечности у мышей однократное введение препарата улучшало переносимость физической нагрузки в течение как минимум 7 месяцев после лечения. Периодическое введение препаратов продлевало продолжительность здоровой жизни мышей Ercc1−/Δ, отсрочивая появление возрастных симптомов и патологических изменений, остеопороза и утраты протеогликанов межпозвонковых дисков. Полученные результаты демонстрируют возможность избирательного удаления сенесцентных клеток и эффективность сенолитиков в уменьшении проявлений старческой астении и увеличении продолжительности здоровой жизни.