TOPK способствует устойчивости рака лёгкого к ингибиторам тирозинкиназы EGFR посредством фосфорилирования и активации c-Jun

Ингибиторы тирозинкиназы, воздействующие на рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), показали обнадёживающую клиническую эффективность при неплоскоклеточном немелкоклеточном раке лёгкого, однако опухолевые клетки часто приобретают устойчивость к терапии, механизмы которой во многом неизвестны. В настоящем исследовании показано, что экспрессия протеинкиназы TOPK, происходящей из Т-лимфокин-активированных клеток-киллеров, повышена при немелкоклеточном раке лёгкого, а в клетках, устойчивых к ингибиторам тирозинкиназы, её активность чрезмерно высока. TOPK определяет чувствительность опухоли лёгкого к гефитинибу — ингибитору тирозинкиназы EGFR — через транскрипционный фактор c-Jun, компонент AP-1. TOPK непосредственно связывается с c-Jun и фосфорилирует его, что активирует транскрипцию генов-мишеней AP-1, включая CCND1 и CDC2. Подавление TOPK повышает чувствительность устойчивых к ингибиторам EGFR клеток рака лёгкого к гефитинибу и усиливает действие препарата в доклинических моделях ксенотрансплантатов аденокарциномы лёгкого. Эти результаты указывают на новый механизм устойчивости рака лёгкого к ингибиторам тирозинкиназы и позволяют предположить, что TOPK может служить предиктивным биомаркером и терапевтической мишенью: воздействие на TOPK может усиливать эффект терапии, направленной на EGFR.